CDKI-71是一种新型CDK9抑制剂，与黄哌iridol相比，CDKI-71优先对癌细胞具有细胞毒性。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
刘旭，史晟，林飞，胡珀C，费希尔PM，王晟
CDKI-71是一种新型CDK9抑制剂，与黄哌iridol相比，CDKI-71优先对癌细胞具有细胞毒性。
国际癌症杂志，2012年3月1日;130(5):1216-26。doi: 10.1002 / ijc.26127。Epub 2011 6月21日。
- PubMed ID
-
21484792 (PubMed视图］
- 摘要
-
癌细胞似乎严重依赖于抗凋亡蛋白来生存，因此靶向抑制这些蛋白具有治疗潜力。一种创新策略是抑制负责调节RNA聚合酶II (RNAPII)的周期蛋白依赖激酶(CDKs)。在我们的研究中，我们研究了一种新型小分子CDK抑制剂(CDKI-71)在癌细胞系、原发性白血病细胞、正常B -和T-细胞和胚胎肺成纤维细胞中的详细细胞机制，并比较了与临床CDK抑制剂黄哌iridol的细胞和分子反应。像黄哌啶醇一样，CDKI-71显示出强大的细胞毒性和caspase依赖性凋亡诱导，这与抑制RNAPII丝氨酸-2磷酸化密切相关。这是由cyclinT-CDK9的有效靶向引起的，并导致Mcl-1的下游抑制。细胞周期CDKs 1和CDKs 2抑制与细胞凋亡无相关性。与MRC-5人类成纤维细胞相比，CDKI-71在肿瘤细胞系中的效力增加了10倍。值得注意的是，CDKI-71还表现出强大的抗慢性淋巴细胞白血病活性，对正常B-和t细胞的毒性最小。相比之下，黄哌啶醇在癌细胞和正常细胞之间几乎没有选择性。在这里，我们提供了黄哌啶醇诱导DNA双链断裂的第一个基于细胞的证据:这一事实可能解释了为什么黄哌啶醇在临床前和临床环境中具有如此狭窄的治疗窗口。 Taken together, our data provide a rationale for the development of selective CDK inhibitors as therapeutic agents and CDKI-71 represents a promising lead in this context.