Erythrocytosis-associated HIF-2alpha突变展示的关键作用残留c端hydroxylacceptor脯氨酸。
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Furlow PW,珀西MJ,萨瑟兰年代,Bierl C, McMullin MF,老主人,Lappin TR,李FS
Erythrocytosis-associated HIF-2alpha突变展示的关键作用残留c端hydroxylacceptor脯氨酸。
J生物化学杂志。2009年4月3;284 (14):9050 - 8。doi: 10.1074 / jbc.M808737200。Epub 2009 2月10。
- PubMed ID
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19208626 (在PubMed]
- 文摘
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一个经典的缺氧生理反应在人类促红细胞生成素(EPO)基因的上调,这是血红细胞群的中央监管机构。反过来,EPO基因是由缺氧诱导因子(HIF)激活。低氧诱导因子是一个转录因子组成的一个α亚基(HIF-alpha)和β亚基(HIF-beta)。在常氧条件下,prolyl羟化酶域蛋白(博士,也被称为诱导prolyl羟化酶和鸡蛋laying-defective 9蛋白质)网站专门羟化HIF-alpha在守恒LXXLAP主题(下划线表示hydroxylacceptor脯氨酸)。这提供了一个识别主题von Hippel林道市蛋白质,E3泛素连接酶的成分复杂,目标羟化HIF-alpha退化。在缺氧条件下,这个天生的氧依赖性的修改被逮捕,从而稳定HIF-alpha和允许它激活促红细胞生成素基因。我们之前识别和描述一个erythrocytosis-associated HIF2A突变,G537W。最近,我们报道两个附加erythrocytosis-associated HIF2A突变,G537R M535V。在这里,我们描述这两个突变体的功能特性以及第三部小说erythrocytosis-associated突变,P534L。这些突变影响残留c端LXXLAP图案。 We find that all result in impaired degradation and thus aberrant stabilization of HIF-2alpha. However, each exhibits a distinct profile with respect to their effects on PHD2 binding and von Hippel Lindau interaction. These findings reinforce the importance of HIF-2alpha in human EPO regulation, demonstrate heterogeneity of functional defects arising from these mutations, and point to a critical role for residues C-terminal to the LXXLAP motif in HIF-alpha.