人天冬氨酸氨基肽酶与底物类似物复合物的结构:催化机制、底物特异性和M18肽酶家族
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Chaikuad A, Pilka ES, De Riso A, von Delft F, Kavanagh KL, Venien-Bryan C, Oppermann U, Yue WW
人天冬氨酸氨基肽酶与底物类似物复合物的结构:催化机制、底物特异性和M18肽酶家族
BMC结构生物学2012年6月21日;12:14。doi: 10.1186 / 1472-6807-12-14。
- PubMed ID
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22720794 (PubMed视图］
- 摘要
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背景:天冬氨酸氨基肽酶(DNPEP)是目前尚不清楚的M18肽酶中唯一的哺乳动物成员，它对n端酸性氨基酸具有特异性。DNPEP在蛋白质和肽代谢以及肾素-血管紧张素系统中的血压调节中具有重要作用。尽管之前对酶和底物进行了表征，但DNPEP在配体识别和催化机制方面的结构细节仍有待阐明。结果:人DNPEP与锌和底物类似物天门冬氨酸- β -羟氨基甲酸酯配合物的晶体结构揭示了由畴交换二聚体构建的十二聚机制，与电子显微镜数据一致。与细菌同源物的结构比较确定了尚不清楚的M18酶之间统一的催化特征。活性位点上的结合配体还揭示了双核锌中心的配位模式和酸性氨基酸的底物特异性口袋。结论:DNPEP结构提供了一个分子框架来理解其由活性位点环交换介导的催化作用，这种机制可能被其他M18和M42金属肽酶所采用，形成12 - americ复合物作为一种自区区化策略。底物结合袋的微小差异，如形状和正电荷，后者由基本赖氨酸残基授予，进一步提供了区分底物偏好的关键。总之，结构知识将有助于酶/家族特异性氨基肽酶抑制剂的开发。