不同种族人群CYP3A5单核苷酸多态性的遗传学发现和功能研究
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不同种族人群CYP3A5单核苷酸多态性的遗传学发现和功能研究
药物遗传学。2003 Aug;13(8):461-72。
- PubMed ID
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12893984 (PubMed视图］
- 摘要
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目的:细胞色素P450 (CYPs)的遗传多态性是导致人类治疗药物和环境化学物质代谢个体间差异的主要原因。本研究通过对92个不同种族的个体(24个高加索人，24个非洲人，24个亚洲人，20个种族来源不明的个体)CYP3A5的外显子、内含子-外显子连接和5'上游区域的直接测序，鉴定出34个CYP3A5的单核苷酸多态性(SNPs)，包括27个之前未识别的SNPs。结果:四个新的CYP3A5 snp产生编码变化:R28C, L82R, A337T和F446S。CYP3A5 R28C在非洲人群中出现(等位基因频率为4%)。CYP3A5 A337T出现在亚洲人(等位基因频率为2%)，CYP3A5 L82R(等位基因频率为2%)和CYP3A5 F446S(等位基因频率为2%)出现在一个包含剪接变化G . 6986a >G的等位基因上，即CYP3A5*3。新鉴定的等位基因蛋白通过定点诱变构建，在大肠杆菌中表达并纯化。CYP3A5 L82R仅表达为变性CYP420，提示其可能不稳定。CYP3A5*1对睾酮的清除率最高，其次是CYP3A5 A337T > CYP3A5 R28C >> CYP3A5 F446S。CYP3A5*1对硝苯地平氧化的V值(max)高于CYP3A5 A337T > CYP3A5 R28C >> CYP3A5 F446S。CYP3A5 A337T和CYP3A5 R28C的硝苯地平氧化V(max)比CYP3A5*1低42-64%。 CYP3A5 F446S exhibited a > 95% decrease in the intrinsic clearance for both 6beta-hydroxytestosterone and nifedipine oxidation. CONCLUSION: This study identifies four new potentially defective coding alleles. CYP3A5 F446S is predicted to be more catalytically defective than the splice change alone.