结构特征对ALS zinc-deficient人类超氧化物歧化酶和影响。
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罗伯茨BR、锡箔JA Getzoff ED, Malencik哒,安德森SR, Bomben VC,迈耶斯基米-雷克南,Karplus PA,贝克曼JS
结构特征对ALS zinc-deficient人类超氧化物歧化酶和影响。
J杂志。2007年11月2日,373 (4):877 - 90。Epub 2007 8月2。
- PubMed ID
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17888947 (在PubMed]
- 文摘
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超过130突变铜、锌超氧化物歧化酶(SOD)与运动神经元的选择性死亡中发现25%的患者有家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。尽管他们广泛分布,ALS突变能够引起结构和错误折叠缺陷出现。这样的缺陷降低SOD对锌的亲和力,和损失的锌SOD足以在运动神经元体外诱导细胞凋亡。检查锌网站的重要性在人类SOD的结构和发病机理,我们确定的2.0分辨率晶体结构设计zinc-deficient人工草皮,两个锌结合配体一直氢键丝氨酸残基的突变。这个结构揭示了9度扭子单元的开幕SOD二聚体界面和代表最大的人工草皮intersubunit旋转变化观察变体。此外,静电环和锌结合子环部分无序,催化地重要Arg143旋转远离活跃的网站,通常和刚性分子内Cys57-Cys146二硫桥假定两个构象。这些改变使更多的小分子进入催化铜、符合观察氧化还原zinc-deficient SOD活性增加。此外,二硫化二聚体界面弱化和Cys57-Cys146更不稳定,增加zinc-deficient SOD的聚合为代表的巯基还原剂的存在。然而,克分子数相等的铜、锌SOD迅速与zinc-deficient形成SOD (t1/2大约15分钟),防止聚合。zinc-deficient SOD作为异质二聚体的稳定与铜、锌草皮可能导致ALS的显性遗传突变。 These results have general implications for the importance of framework stability on normal metalloenzyme function and specific implications for the role of zinc ion in the fatal neuropathology associated with SOD mutations.