索拉非尼抑制致癌PDGFRbeta和FLT3突变体并克服对其他小分子抑制剂的耐药性的能力。

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列曼E，拉霍蒂加I，范·米格罗特H，曼滕斯N，玛丽南P，库尔斯J

索拉非尼抑制致癌PDGFRbeta和FLT3突变体并克服对其他小分子抑制剂的耐药性的能力。

血液学报。2007年1月;92(1):27-34。

PubMed ID

17229632 (PubMed视图

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摘要

背景和目的:活化的酪氨酸激酶与慢性和急性白血病的发病机制有关，是治疗的有吸引力的靶点。Sorafenib (BAY43-9006, Nexavar)是一种小分子B-RAF抑制剂，用于治疗肾细胞癌，已被证明对来自血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族的受体酪氨酸激酶具有活性。我们研究了索拉非尼在抑制受体酪氨酸激酶PDGFRbeta、KIT和FLT3突变方面的疗效，这些突变与髓系恶性肿瘤的发病机制有关。设计和方法:我们测试了索拉非尼对由ETV6-PDGFRbeta、具有内部串联复制或D835Y点突变的FLT3和KIT(D816V)突变体转化的造血细胞增殖的影响。sorafenib对这些激酶活性及其下游信号的直接作用是使用磷酸化特异性抗体进行测试的。结果:我们发现sorafenib是ETV6-PDGFRbeta和FLT3突变体的有效抑制剂，包括一些对PKC412和其他FLT3抑制剂产生耐药性的突变体。Sorafenib在急性髓系白血病细胞系MV4-11和MOLM-13中诱导细胞周期阻滞和凋亡，这两种细胞系均表达FLT3，并伴有内部串联复制，而在其他四种急性髓系白血病细胞系中未观察到影响。与系统性肥大细胞增多症相关的伊马替尼耐药KIT(D816V)突变体被发现对sorafenib耐药。解释和结论:这些结果为索拉非尼治疗表达PDGFRbeta和FLT3激活形式的髓系恶性肿瘤的进一步临床研究提供了依据。

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
索拉非尼	肥大/干细胞生长因子受体试剂盒	蛋白质	人类	是的	拮抗剂	细节
索拉非尼	受体型酪氨酸蛋白激酶FLT3	蛋白质	人类	是的	拮抗剂	细节
Tivozanib	血小板衍生生长因子受体	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节