CRAF抑制黑色素瘤细胞凋亡与non-V600E BRAF突变。

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斯莫利KS,肖M,维拉纽瓦J,阮TK, Flaherty KT, Letrero R,范美女P,老德,王Y,内桑森KL, Herlyn M

CRAF抑制黑色素瘤细胞凋亡与non-V600E BRAF突变。

致癌基因。2009年1月8日,28 (1):85 - 94。doi: 10.1038 / onc.2008.362。Epub 2008年9月15日。

PubMed ID

18794803 (在PubMed

]

文摘

在这里,我们确定一个面板的黑色素瘤行non-V600E BRAF突变。这些G469E——D594G-mutated黑色素瘤被发现展览本构水平phospho-extracellular signal-regulated激酶(活跃)和低水平的phospho-mitogen-activated蛋白激酶/ ERK激酶(pMEK)和MEK抑制耐药。CRAF抑制剂索拉非尼治疗后,这些线进行了细胞凋亡与线粒体去极化和relocalization凋亡诱导因子,而BRAF-V600E-mutated黑色素瘤没有。研究显示低活性的BRAF突变体(G469E / D594G)而不是通过CRAF信号。与BRAF CRAF直接调节细胞凋亡通过线粒体定位与bcl - 2和磷酸化坏。CRAF抑制剂索拉非尼发现了诱导时间减少坏磷酸化和bcl - 2表达D594G / G469E线。击倒CRAF使用慢病毒成分抑制bcl - 2表达和诱导细胞凋亡在D594G黑色素瘤行而不是V600E-mutated线。最后,我们展示了在一系列的异种移植研究,索拉非尼更有效降低肿瘤的生长与D594G突变比V600E突变。总之,我们已经识别出一组与低活性黑色素瘤BRAF突变是依赖CRAF-mediated生存活动。

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
索拉非尼	英国皇家空军原癌基因丝氨酸/ threonine-protein激酶	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节