M2毒蕈碱乙酰胆碱受体上共同变构位点的关键氨基酸残基:胆胺和双(氨)烷烃型六亚甲基-双[二甲基-(3-邻苯二胺丙基)铵]二溴化物结构上的异同大于异同。

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黄雪峰，李志刚，李志刚，李志刚

M2毒蕈碱乙酰胆碱受体上共同变构位点的关键氨基酸残基:胆胺和双(氨)烷烃型六亚甲基-双[二甲基-(3-邻苯二胺丙基)铵]二溴化物结构上的异同大于异同。

中国药物学杂志，2005 9月;68(3):769-78。Epub 2005 6月3日。

PubMed ID

15937215 (PubMed视图

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摘要

已知结构上不同的试剂胆胺和六亚甲基双[二甲基-(3-邻苯二胺丙基)铵]二溴化铵(W84)在毒蕈碱受体上的一个共同变构位点竞争性相互作用。先前的研究表明，gallamine的M2选择性主要取决于第二外环(o2)的EDGE(172-175)序列和o3与第七跨膜结构域(TM7)交界处附近的419Asn序列，而W84的选择性则取决于附近的177Tyr和423Thr残基。然而，到目前为止，通过替换这些关键残基，很难将M2亚型的变构调制的高灵敏度赋予弱敏感的M5亚型。我们现在已经发现M2 423Thr，而不是419Asn，是在o3/TM7区域的高效力gallamine的主要残留，尽管419Asn在某些情况下可以替代423Thr;相比之下，419Asn的存在降低了W84在我们所研究的每一种情况下的效力。此外，177Tyr的取向对W84的高敏感性至关重要，而M5中179位的脯氨酸残留(对应于M2 172Glu)可能会干扰这一取向。与这些观察结果一致，与野生型M5受体相比，具有这三个关键突变的M5P179E、Q184Y和H478T的突变M5受体对W84的敏感性显著增加(>100倍)。该突变受体对胆胺的敏感性接近M2。因此，gallamine和W84从相同的受体结构域(o2和o3和TM7交界处附近的表位)中获得了高效力，尽管这些变构剂具有完全不同的结构。

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
加拉碘铵	毒蕈碱乙酰胆碱受体M2	蛋白质	人类	是的	拮抗剂	细节