多重耐药机制甲氨蝶呤和小说在人类CCRF-CEM抗白血病细胞及其对叶酸体内平衡的影响。
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Mauritz R,彼得斯GJ,牧师DG Assaraf YG,德年代,供应商我Noordhuis P,布尼妈,Rosowsky, Schornagel JH,福瑞嗯,詹森G
多重耐药机制甲氨蝶呤和小说在人类CCRF-CEM抗白血病细胞及其对叶酸体内平衡的影响。
生物化学杂志。2002年1月15日,63(2):105 - 15所示。
- PubMed ID
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11841783 (在PubMed]
- 文摘
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我们确定人类CCRF-CEM白血病细胞的耐药机制甲氨蝶呤(MTX)比那些六个新型抗的polyglutamatable thymidylate合成酶抑制剂ZD1694 (TS),多目标antifolate,培美曲塞爱宁达(MTA)和GW1843U89, TS non-polyglutamatable抑制剂,ZD9331,和二氢叶酸还原酶,PT523,以及DDATHF polyglutamatable甘氨酰胺核苷酸transformylase抑制剂。CEM细胞耐药,这些药物的临床相关的间歇24小时暴露5 - 10 microM MTX, ZD1694, GW1843U89, MTA DDATHF, 72年断断续续的人力资源风险5 microM ZD9331和ZD9331连续暴露于浓度逐步增加,GW1843U89 PT523。发展阻力只需要3周期的间歇药物接触ZD1694和MTA,但5周期MTX, DDATHF ZD9331和GW1843U89和8个周期。ZD1694阻力的主要机制,MTA, MTX和DDATHF polyglutamylation受损是由于大约10倍folylpolyglutamate合成酶活性降低。抵抗间歇性暴露GW1843U89和ZD9331与患病率降低运输通过减少叶酸载体(RFC)。CEM细胞抵抗间歇性暴露MTX, ZD1694, MTA, DDATHF, GW1843U89 ZD9331显示总细胞内的损耗(4倍)减少叶酸池。连续暴露于ZD9331阻力是由于增加了14倍TS活动。杰姆/ GW70,选择连续接触GW1843U89 GW1843U89耐50倍,而连续接触PT523 PT523 / CEM细胞生成,并对PT523高度耐药(1550倍)。杰姆/ GW70和杰姆/ PT523显示依赖的RFC的抗力移转到几个抗细胞吸收,包括MTX(95 - - - 530倍)。杰姆/ GW70细胞表现为12倍[3 h] MTX的运输下降。 Interestingly, however, CEM/GW70 cells displayed an enhanced transport of folic acid, consistent with the expression of a structurally altered RFC resulting in a 2.6-fold increase of intracellular folate pools. CEM/PT523 cells displayed a markedly impaired (100-fold) transport of [3H]MTX along with 12-fold decreased total folate pools. In conclusion, multifunctional mechanisms of resistance in CEM cells have a differential impact on cellular folate homeostasis: decreased polyglutamylation and transport defects lead to folate depletion, whereas a structurally altered RFC protein can provoke expanded intracellular folate pools.