在人乳头瘤病毒16型介导的人角质形成细胞转化的晚期阶段，尽管类视黄酮信号通路完整，但仍会出现视黄酮酸耐药性，这是由于对转化生长因子β失去敏感性所致。
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Borger DR, Mi Y, Geslani G, Zyzak LL, Batova A, Engin TS, Pirisi L, Creek KE
在人乳头瘤病毒16型介导的人角质形成细胞转化的晚期阶段，尽管类视黄酮信号通路完整，但仍会出现视黄酮酸耐药性，这是由于对转化生长因子β失去敏感性所致。
病毒学。2000年5月10日;270(2):397-407。
- PubMed ID
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10792999 (查看PubMed］
- 摘要
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在我们的体外人类细胞癌变模型中，转染人乳头瘤病毒16型DNA (HKc/HPV16)的正常人类包皮角化细胞(HKc)通过几个表型定义和可复制的“步骤”向恶性发展，包括永生化、生长因子独立(HKc/GFI)、分化抗性(HKc/DR)和最终恶性转化。虽然HKc/HPV16在早期传代时对全反式维甲酸(RA)的生长抑制非常敏感，但在培养过程中失去了对RA的敏感性。然而，使用类视黄酮反应元件DR1和DR5的凝胶迁移迁移分析显示，在体外进展的不同阶段，从HKc/HPV16获得的核提取物的结合活性没有变化。同样，对视黄酸受体γ -1和视黄酸X受体的Western blot分析未能显示在病程进展中这些视黄酸受体的水平有任何下降。此外，由带有DR5增强子元素的SV40启动子驱动的荧光素酶活性在RA对HKc/DR进行抗RA生长抑制处理后被激活。由于RA在正常HKc和HKc/HPV16中诱导转化生长因子-beta2 (TGF-beta2)，我们研究了这种反应是否在进展过程中发生变化。再次，RA在早期和晚期传代HKc/HPV16、HKc/GFI和HKc/DR中诱导TGF-beta2 mRNA的程度几乎相同，证实了RA信号通路在体外进展过程中保持完整，尽管事实上细胞对RA的生长抑制产生了抗性。然后我们研究了HKc/HPV16对tgf - β生长抑制的敏感性。虽然早期传代的HKc/HPV16与正常的HKc一样对TGF-beta1和TGF-beta2的生长抑制敏感，但在体外进展过程中，细胞对这两种TGF-beta亚型的抗性越来越强。此外，在早期传代HKc/HPV16中，虽然RA和TGF-beta都能降低HPV16致癌基因E6和E7的mRNA水平，但这种影响在进展的后期也消失了。 Finally, blocking anti-TGF-beta antibodies partially prevented RA inhibition of growth and E6/E7 expression in early passage HKc/HPV16. Taken together, these data strongly suggest that inhibition of growth and HPV16 early gene expression in HKc/HPV16 by RA is mediated by TGF-beta and that a loss of RA sensitivity is linked to TGF-beta resistance rather than alterations in RA signaling.