结构、功能和抑制的反应坐标CTX-M beta-lactamases。
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陈Y, B Shoichet帽子R
结构、功能和抑制的反应坐标CTX-M beta-lactamases。
J是化学Soc。2005年4月20日;127 (15):5423 - 34。
- PubMed ID
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15826180 (在PubMed]
- 文摘
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CTX-M酶是一个新兴的群扩展频谱beta-lactamases (ESBLs)水解不仅盘尼西林也第一,第二和第三代头孢菌素。尽管他们已经成为最常观察ESBLs在某些地区,很少有有效的抑制剂和相对很少有人知道他们的具体机制。在这里,我们描述了x射线CTX-M酶的晶体结构复杂的过渡态类似物和beta-lactam抑制剂不同,代表的过程中酶酰化过渡态的酰基酶复杂脱酰作用过渡状态。随着酶沿着这个反应协调,两个关键的催化残基、Lys73 Glu166,改变构象,跟踪反应的状态。出人意料地,酰基酶复杂beta-lactam抑制剂头孢西丁仍有催化水束缚;这水已经预测流离失所的不寻常的7 alpha-methoxy抑制剂。相反,7是甲等小组似乎抑制通过防止脱酰作用的形成过渡态位阻。从一种抑制剂设计的角度来看,我们注意到最好的可逆抑制剂,一个ceftazidime-like boronic酸化合物,结合CTX-M-16 K(我)值的4海里。在细胞培养中一起使用时,这种抑制剂逆转耐头孢噻肟CTX-M-producing细菌。其复杂的结构与CTX-M酶和反应的结构视图坐标这里描述为抑制剂提供了模板设计和干预对抗这个家庭抗生素耐药性的酶。