在fragment-based分子对接和配体特异性抑制剂的发现。
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陈Y, Shoichet BK
在fragment-based分子对接和配体特异性抑制剂的发现。
Nat化学杂志。2009;5 (5):358 - 64。doi: 10.1038 / nchembio.155。Epub 2009年3月22日。
- PubMed ID
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19305397 (在PubMed]
- 文摘
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片段的屏幕已经成功地识别新的支架在药物发现,经常与相对较高的命中率(5%)使用小筛选库化合物(1000 - 10000)。这引发了两个问题:其他值得注意的是否会发现屏幕是所有商用片段(> 300000),和成功率低特异性片段意味着什么?我们用分子对接屏幕大图书馆的碎片CTX-M beta-lactamase。我们确定了十millimolar-range抑制剂的69种化合物测试。随后对接构成大致接近晶体结构确定。值得注意的是,这些最初的低亲和力标的显示小CTX-M之间的特异性和beta-lactamase无关,beta-lactamase抑制剂AmpC,这是很不寻常的。这是一致的高命中率低初始特异性片段之间的关联。抑制剂的进展,特异性和亲和力增加,屈服于我们的知识第一micromolar-range共价抑制剂对beta-lactamase类。