基于结构的设计和ligand-efficient beta-lactamase CTX-M类的抑制剂。
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尼科尔斯DA,史密斯Jaishankar P,拉尔森W, E,刘G, Beyrouthy R, R帽子,Renslo AR,陈Y
基于结构的设计和ligand-efficient beta-lactamase CTX-M类的抑制剂。
J地中海化学。2012年3月8日;55 (5):2163 - 72。doi: 10.1021 / jm2014138。Epub 2012年2月14。
- PubMed ID
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22296601 (在PubMed]
- 文摘
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的出现CTX-M甲级extended-spectrum beta-lactamases造成严重的健康威胁。我们应用基于结构的设计来提高小说的力量共价tetrazole-containing CTX-M抑制剂(K (i) = 21妈妈)超过200倍通过结构修改针对两个绑定热点,一个疏水架子由Pro167 Asp240极地站点锚定。官能团联系每个绑定热点在初始设计后来独立与submicromolar产生类似物的效能相结合,包括6-trifluoromethyl-3H-benzoimidazole-4-carboxylic酸[3 - (1 h-tetrazol-5-yl)苯基]酰胺,K (i)值的89 nM和降低头孢噻肟的麦克风在CTX-M-9表达大肠杆菌64倍。体外药效上的增长伴随着配体效率的提高(从0.30到0.39)和时间(从1.37到3.86)。这些新的类似物代表第一nM-affinity beta-lactamase共价抑制剂类的。复杂的晶体结构提供有价值的信息为未来抑制剂设计配体绑定。