功能基因多态性对人类羰基还原酶1 (CBR1 V88I)对催化活性的影响和NADPH绑定关联。
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Gonzalez-Covarrubias V, Ghosh D, Lakhman党卫军,Pendyala L,布兰科詹
功能基因多态性对人类羰基还原酶1 (CBR1 V88I)对催化活性的影响和NADPH绑定关联。
药物金属底座Dispos。2007年6月,35 (6):973 - 80。Epub 2007年3月7日。
- PubMed ID
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17344335 (在PubMed]
- 文摘
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人类的羰基还原酶1 (CBR1)代谢内生和异型生物质基质如发烧中介、前列腺素E2 (PGE2)和道诺霉素抗癌蒽环霉素药物。我们筛选33 CBR1白人和黑人的全长cDNA样本肝脏捐助者和执行数据库分析来识别基因CBR1活动的决定因素。我们精确地定位了一单核苷酸多态性CBR1 (CBR1 V88I)编码的valine-to-isoleucine替换作进一步鉴定。我们发现CBR1 V88I与非洲祖先多态性DNA样本个体(p = 0.986, = 0.014)。动力学研究表明,CBR1 V88和CBR1 I88亚型道诺霉素有不同的最大速度(V (max) CBR1 V88, 181 + / - 13与V (max) CBR1 I88, 121 + / - 12 nmol /分钟。毫克,p < 0.05)和PGE2 (V (max) CBR1 V88, 53 + / - 7与V (max) CBR1 I88, 35 + / - 4 nmol /分钟。毫克,p < 0.01)。与此同时,CBR1 V88产生更高水平的cardiotoxic代谢物daunorubicinol相比CBR1 I88(1.7倍,p < 0.0001)。抑制的研究表明CBR1 V88和CBR1 I88抑制特有的类黄酮,芦丁(IC50 CBR1 V88, 54.0 + / - 0.4 microM与IC50 CBR1 I88, microM 15.0 + / - 0.1, p < 0.001)。此外,等温滴定量热法分析与分子模拟研究表明,CBR1 V88I导致CBR1亚型不同绑定亲和力代数余子式NADPH (K (d) CBR1 V88, 6.3 + / - 0.6 microM和K (d) CBR1 I88, 3.8 + / - 0.5 microM)。 These studies characterize the first functional genetic determinant of CBR1 activity toward relevant physiological and pharmacological substrates.