一项创新的I期临床研究显示SU11248在急性髓系白血病患者中抑制FLT3磷酸化。

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O'Farrell AM, Foran JM, Fiedler W, Serve H, Paquette RL, Cooper MA, Yuen HA, Louie SG, Kim H, Nicholas S, Heinrich MC, Berdel WE, Bello C, Jacobs M, Scigalla P, Manning WC, Kelsey S, Cherrington JM

一项创新的I期临床研究显示SU11248在急性髓系白血病患者中抑制FLT3磷酸化。

临床癌症杂志2003年11月15日;9(15):5465-76。

PubMed ID

14654525 (PubMed视图

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摘要

目的:在早期临床试验中获得直接和快速的分子活性证据对于新型靶向疗法的最佳临床开发至关重要。SU11248是一种口服多靶点激酶抑制剂，对fms相关酪氨酸激酶3/Flk2 (FLT3)、血小板衍生生长因子受体α / β、血管内皮生长因子受体1/2和KIT受体酪氨酸激酶具有选择性。FLT3是一种有前途的靶向治疗急性髓系白血病(AML)的候选者，因为激活突变发生在高达30%的患者中。我们进行了一项创新性的单剂量临床研究，主要目的是证明SU11248对AML中FLT3磷酸化的抑制作用。实验设计:29名AML患者每人接受单剂量SU11248，从50 mg增加到350 mg，以50 mg为增量，队列为3至6名患者。在SU11248给药后48小时内，在7个时间点评估FLT3磷酸化和血浆药代动力学，并确定FLT3基因型。研究中31%的患者在较高剂量时发生药物相关不良事件，主要是1级或2级腹泻和恶心。结果:在50%的FLT3野生型(WT)患者和100%的FLT3突变型患者中，FLT3磷酸化受到明显抑制。FLT3内部串联复制(ITD)突变体相对于FLT3- wt表现出更高的敏感性，与临床前预测一致。主要终点，在>50%的患者中，在200 mg和更高剂量的队列中达到FLT3磷酸化的强烈抑制。 Downstream signaling pathways were also inhibited; signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) was reduced primarily in internal tandem duplication patients and at late time points in FLT3-WT patients, whereas extracellular signal-regulated kinase (ERK) activity was reduced in the majority of patients, independent of FLT3 inhibition. CONCLUSIONS: This novel translational study bridges preclinical models to the patient setting and provides the first evidence of anti-FLT3 activity in patients. Proof of target inhibition accomplishes a crucial milestone in the development of novel oncology therapeutics.

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
舒尼替	受体型酪氨酸蛋白激酶FLT3	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
舒尼替	血管内皮生长因子受体1	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节