细胞色素p - 450的合成抑制剂2 a6:抑制活动,不同光谱,抑制机制,和蛋白质共结晶。
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矢野JK,丹顿TT,赛尔尼马,张X,约翰逊EF,男
细胞色素p - 450的合成抑制剂2 a6:抑制活动,不同光谱,抑制机制,和蛋白质共结晶。
J医学杂志。2006年11月30日;49 (24):6987 - 7001。
- PubMed ID
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17125252 (在PubMed]
- 文摘
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一系列3-heteroaromatic尼古丁的类似物合成描绘结构和机械要求有选择地抑制人类细胞色素P450 (CYP) 2 a6。呋喃,噻吩,取代噻吩取代呋喃,乙炔,咪唑,取代咪唑、噻唑、吡唑,取代吡唑,脂肪族和isoxazol被用来取代N-methylpyrrolidine半个戒指的尼古丁。一些强有力的抑制剂,和几个表现出高选择性体内CYP2A6基因表现相对于CYP2E1, 3 a4, 2 b6, 2 c9, 2 c19, 2 d6。这些抑制剂引起的大多数II型差分光谱显示坐标的形成共价键的血红素铁。大多数的抑制剂是可逆的抑制剂虽然几个机理确定钝化剂。大部分的抑制剂新陈代谢也相对稳定。x射线晶体结构体内CYP2A6基因表现的共晶和三个呋喃类轴承methanamino侧链表明,血红素铁胺侧链协调。吡啶基的一部分从Asn297定位接受氢键,和所有三个抑制剂表现出正交aromatic-aromatic相互作用蛋白质侧链。cocrystal结构的比较,4,4 '联吡啶二硫也获得和表明,吡啶一半可以假设取向不同,观察3-heteroaromatic吡啶。3-heteroromatic的吡啶,N-methyl和N, N-dimethyl氨基酸组明显增加了Ki和螺旋扭曲我的蛋白质。 Substitution of a phenyl ring for the pyridyl ring also increased the apparent Ki, which is likely to reflect the loss of the hydrogen bonding interaction with Asn297. In contrast, inhibitory potency for other P450s was increased, and the selectivity of the phenyl analogues for CYP2A6 was decreased relative to the pyridyl compounds. The results suggest that inhibitors that compliment the active site features of CYP2A6 can exhibit significant selectivity for CYP2A6 relative to other human liver drug-metabolizing P450s.