有缺陷的处理转换增长factor-beta1 azoxymethane-induced小鼠结肠肿瘤。

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董开瑞K, Claffey KP, M, Nambiar公关,罗森博格DW

有缺陷的处理转换增长factor-beta1 azoxymethane-induced小鼠结肠肿瘤。

摩尔Carcinog。2003年5月,37 (1):51-9。

PubMed ID

12720300 (在PubMed

]

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高水平的细胞生长抑制剂改变增长factor-beta1 (TGF-beta1)是经常发现在多种人类癌症。然而,这种过度依赖的生理意义的可用性的生物活性形式TGF-beta1细胞外基质内的肿瘤微环境。确定TGF-beta1表达和激活状态的化学诱导肿瘤,6-wk-old / J小鼠腹腔注射要么azoxymethane(急性中耳炎)(10毫克/公斤体重,每周6周)或生理盐溶液和结肠肿瘤分离24周后,最后注入。TGF-beta1显示显著增加的酶联免疫吸附试验(1.7倍,P < 0.05)总共TGF-beta1蛋白在肿瘤。有趣的是,虽然总数的80% TGF-beta1控制结肠组织的活性形式,只有50%被发现活跃在肿瘤。早些时候与我们一起观察TGF-beta1 mRNA水平不变/ J肿瘤,这些数据进一步支持机制TGF-beta1水平升高的结果从一个有缺陷的激活和营业额的蛋白质。因为血纤维蛋白溶酶是TGF-beta1体内的主要催化剂,我们假设血纤维蛋白溶酶活性下降可能是负责观察失调TGF-beta1处理这些行为的良性肿瘤。fluorogenic肽底物为丝氨酸蛋白酶,血纤维蛋白溶酶活动的缺陷被发现的肿瘤。此外,半定量逆转录(RT)聚合酶连锁反应(PCR)分析一组基因的纤溶酶原激活物系统,包括纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1) urokinase-plasminogen活化剂(u-PA)和urokinase-receptor (u-PAR-1),展示了一个重要upregulation(大约四到六倍,P < 0.05),在每一个基因的表达在肿瘤组织。此外,无显著变化观察血小板反应蛋白- 1的表达水平(TSP-1)和胰岛素样生长因子2型受体(IGF-IIR),也间接的潜在TGF-beta1的激活。 To gain further insight into the functionality of the TGF-beta1 pathway, cDNA microarrays were performed and the expression levels of a panel of 21 TGF-beta1-specific target genes were determined in AOM-induced tumors that overexpress the ligand. A significant dysregulation in the expression of each of these targets was observed, providing evidence of aberrant TGF-beta1 signaling in tumors. Overall, the present study demonstrates a very low plasmin activity in A/J colon tumors, possibly as a result of the potent inhibitory effect of PAI-1 on the plasminogen activation cascade. The observed deficiency in plasmin activity may not be sufficiently compensated for by other mechanisms of latent TGF-beta1 activation, including TSP-1 and IGF-IIR, thereby resulting in a decreased fraction of the biologically active form of TGF-beta1 and subsequent aberration in TGF-beta1-specific gene regulation in A/J tumors.

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药物	目标	类	生物	药理作用	行动
尿激酶	Plasminogen	蛋白质	人类	是的	激活剂	细节