结构性基础理解致癌p53突变和救援药物设计。
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joerg AC, Ang HC, Fersht基于“增大化现实”技术
结构性基础理解致癌p53突变和救援药物设计。
《美国国家科学院刊S a . 2006年10月10日;103 (41):15056 - 61。Epub 2006 10月2。
- PubMed ID
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17015838 (在PubMed]
- 文摘
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dna结合域灭活肿瘤抑制基因p53的突变在大约50%的人类癌症。我们已经解决了高分辨率的晶体结构的几个致癌突变体研究失活的结构基础,为设计提供信息可能拯救灭活突变体的药物。我们发现各种结构的后果在突变:(i)的一个重要接触DNA,(2)大,水可裂缝或疏水内部蛀牙,没有其他的结构性变化,但是一个大损失的热力学稳定性,(iii) DNA结合蛋白表面的变形,(iv)的改变而不是直接参与DNA结合表面参与domain-domain绑定作为四聚物的相互作用。这些发现解释功能性质的差异和相关的表型(如温度灵敏度)。一些突变体的潜力被通用稳定药物拯救出来。此外,mutation-induced裂缝是一个潜在的目标站点mutant-selective稳定药物。