有针对性的救助的不稳定的p53的突变硅片筛选药物。
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Boeckler调频,joerg AC, Jaggi G,卢瑟福TJ, Veprintsev DB, Fersht基于“增大化现实”技术
有针对性的救助的不稳定的p53的突变硅片筛选药物。
《美国国家科学院刊S a . 2008年7月29日,105 (30):10360 - 5。doi: 10.1073 / pnas.0805326105。Epub 2008年7月23日。
- PubMed ID
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18650397 (在PubMed]
- 文摘
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肿瘤抑制基因p53突变灭活在大约50%的人类癌症。大约三分之一的突变蛋白质的熔化温度较低,导致其快速变性。小分子结合这些突变体和稳定可以有效的抗癌药物。突变Y220C,发生在每年大约有75000新癌症病例,创建一个表面腔不4千卡每摩尔的蛋白质,在一个网站,不是功能。我们设计了一系列的绑定分子从一个在硅晶体结构的分析,利用虚拟筛选和理性药物设计。其中之一,咔唑衍生物(PhiKan083),结合腔的离解常数约150妈妈。它提高了熔化温度的突变体及其变性的速度减慢。我们已经解决了protein-PhiKan083复杂的晶体结构为1.5 a分辨率。这一结构涉及关键蛋白质和配体之间的相互作用和构象变化发生在绑定,这将导致优化提供依据。Y220C突变体是一个很好的“制药”的目标开发和测试基于蛋白质稳定的新型抗癌药物。 We point out some general principles in relationships between binding constants, raising of melting temperatures, and increase of protein half-lives by stabilizing ligands.