基础结构恢复sequence-specific DNA结合和transactivation通过抑制突变型p53突变。
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萨阿德O, Rozenberg H, Brosh R, Diskin-Posner Y,凯斯勒N,西蒙·LJ, Frolow F, Liran,无赖V, Shakked Z
基础结构恢复sequence-specific DNA结合和transactivation通过抑制突变型p53突变。
J杂志。2009年1月9日,385 (1):249 - 65。doi: 10.1016 / j.jmb.2008.10.063。Epub 2008年10月30日。
- PubMed ID
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18996393 (在PubMed]
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肿瘤抑制蛋白p53突变在超过50%的浸润性癌症。大约30%的突变被发现在六大“热点”密码子位于DNA结合的核心领域。获得结构洞察的有害影响由抑制突变,这些突变及其救援我们确定晶体结构的p53核心领域热点突变R249S、核心域将R249S和第二项抑制突变H168R(称为双突变体R249S / H168R)及其与DNA和sequence-specific复杂的三重突变R249S / H168R / T123A。结构研究是伴随着transactivation和细胞凋亡实验。晶体结构表明,该地区附近的R249S突变体的突变网站显示一系列构象(野生型(wt)和几个变异构象)由于失去稳定的相互作用介导的R249 wt蛋白质。因此,至关重要的蛋白质表面功能性p53-DNA复合物的形成,通过蛋白质和protein-DNA交互,很大程度上扭曲变异的构象,从而解释蛋白质的转录因子“丧失功能”。这个地区的结构恢复R249S / H168R和R249S / H168R / T123A和复杂的进一步稳定R249S / H168R DNA。我们功能数据显示,引入H168R作为第二项抑制突变部分恢复transactivation蛋白质的能力,这种效应进一步添加第三个遗址突变T123A放大。这些发现与之前报道wt和突变型p53的数据提供一个结构框架了解p53功能障碍由于抑制突变和致癌突变及其救援的一个潜在的药物设计旨在恢复wt活动异常的p53蛋白。