亚叶酸钙诱导的抗FDH生长抑制作用是通过上调DHFR发生的。

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Oleinik NV, Krupenko NI, Reuland SN, Krupenko SA

亚叶酸钙诱导的抗FDH生长抑制作用是通过上调DHFR发生的。

生物化学药物学杂志，2006 7月14日;72(2):256-66。Epub 2006年4月25日

PubMed ID

16712799 (PubMed视图

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摘要

10-甲酰四氢叶酸脱氢酶(FDH)将10-甲酰四氢叶酸转化为四氢叶酸(THF)。该酶在fdh缺陷癌细胞中的表达诱导细胞毒性，可通过补充高浓度的还原叶酸，5-甲酰基四氢呋喃(亚叶酸)来逆转。相反，非肿瘤细胞对FDH具有抗性。本研究旨在研究保护细胞免受FDH抑制作用的机制。在转染FDH表达的FDH敏感A549细胞中添加10微米亚叶酸，我们选择了获得FDH抗性的克隆。抗性细胞表达高水平的FDH，并能在停用亚叶酸钙后生长。然而，由于S期延长，这些细胞加倍时间增加。它们还显著增加了总叶酸池和THF/5,10-亚甲基THF池的水平，而10-甲酰THF的水平比亲本fdh敏感细胞低两倍。我们已经证明，由于产物抑制(KI为2.35微米)，与亲本敏感细胞对应的10-甲酰基-THF/THF的比率相比，fdh催化的反应以大约三倍的速度进行。抗fdh细胞具有强烈上调的二氢叶酸还原酶(DHFR)，这被认为是叶酸库改变的机制和获得性抗性的关键组成部分。 Elevation of DHFR in A549 cells by transient transfection decreased sensitivity to FDH toxicity and allowed selection of FDH-resistant clones. DHFR-induced repression of FDH catalysis could be an S phase-related metabolic adjustment that provides protection against FDH suppressor effects.

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
四氢叶酸	细胞质10-甲酰四氢叶酸脱氢酶	蛋白质	人类	未知的	代数余子式	细节