晶体结构的膜蛋白参与半胱氨酰白三烯生物合成。
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前H, Kanaoka Y, Irikura D,林BK, Shimamura T,奥斯汀KF,宫野M
晶体结构的膜蛋白参与半胱氨酰白三烯生物合成。
自然。2007年8月2日,448(7153):609 - 12所示。Epub 2007年7月15日。
- PubMed ID
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17632548 (在PubMed]
- 文摘
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半胱氨酰白三烯等,即白三烯C4 (LT)及其代谢物LTD4 LTE4,过敏反应的慢反应物质的组件,是平滑肌收缩和炎症的脂质介质,特别是与支气管哮喘。LTC4合成酶(LTC4S),生物合成的关键酶LTC4 (ref。10),是一个18-kDa积分核膜蛋白,属于膜相关蛋白的总科类二十烷酸和谷胱甘肽代谢,包括5-lipoxygenase-activating蛋白质、微粒体谷胱甘肽S-transferases (MGSTs)和微粒体前列腺素E合酶1 (ref。13)。LTA4 LTC4S配合谷胱甘肽,内源性底物来自通过5-lipoxygenase花生四烯酸途径。相比之下MGST2和MGST3(参15、16),LTC4S不共轭谷胱甘肽的外源性物质。这里我们展示人类LTC4S的原子结构与谷胱甘肽在一个复杂的分辨率3.3 x射线晶体学和提供洞察谷胱甘肽的高底物特异性和LTA4 LTC4S有别于其他MGSTs。LTC4S单体有四个跨膜阿尔法螺旋,形成一个三倍对称三聚物作为一个单元,在每个接口功能域。谷胱甘肽驻留在一个u型的构象在相邻的单体之间的一个接口,这个绑定是稳定的循环结构顶部的接口。LTA4将融入一个单体的接口参数104激活谷胱甘肽提供攻击C6的硫醇盐阴离子LTA4形成硫醚键,和Arg 31日在邻近的单体捐赠一个质子形成羟基在C5,导致5 (S) -hydroxy-6 (R) -S-glutathionyl-7 9-trans-11, 14-cis-eicosatetraenoic酸(LTC4)。这些发现提供了一个结构基础LTC4S抑制剂的开发促炎通路由三个半胱氨酰白三烯配体的稳定性和效力是不同的,由多个半胱氨酰白三烯受体可能是冗余的功能。