失活和多非利特阻断醚a-go-go (EAG)通道和EAG相关K(+)通道的分子决定因素。

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费克尔E，贾洛梅克W，布朗AM

失活和多非利特阻断醚a-go-go (EAG)通道和EAG相关K(+)通道的分子决定因素。

Mol Pharmacol. 2001 12月;60(6):1343-8。

PubMed ID

11723241 (PubMed视图

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摘要

心脏延迟整流电流I(Kr)的主要亚基是由人类乙醚相关基因(HERG)编码的。III类抗心律失常的甲磺苯胺类药物如多非利特可选择性阻断HERG/I(Kr)通道。甲磺苯胺类化合物的结合位点被认为与抗组胺药、抗生素和抗精神病药等非抗心律失常药物的结合位点相似。为了进一步了解结合位点，我们研究了将多非利特的低亲和力结合由相关牛醚a-go-go通道bEAG转化为高亲和力结合HERG所必需的最小结构变化。先前的研究表明，HERG的高亲和力结合需要完整的c型失活;牛乙醚a-go-go K(+)通道(bEAG)与HERG不同，是非失活的。因此，我们使用位点定向诱变技术将c型失活引入非失活bEAG中。孔区两个点突变T432S和A443S足以产生c型失活。低浓度多非利特阻滞bEAG T432S/A443S;与HERG不同，block几乎是不可逆的。 Substitution of an additional amino acid in transmembrane domain S6 made the block reversible. Dofetilide blocked the triply mutated bEAG T432S/A443S/A453S with an IC(50) value of 1.1 microM. The blocking potency was 30-fold greater than bEAG WT and about one third that of HERG WT. We conclude that high affinity methanesulfonanilide binding to HERG channels is strongly dependent on C-type inactivation.

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
Dofetilide	钾电压门控通道亚家族H成员2	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节