探索失活之间的交互控制和HERG Dd-sotalol块。

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Numaguchi H,马林斯调频,约翰逊JP Jr,约翰,Po SS,杨IC, Tomaselli GF,巴尔斯

探索失活之间的交互控制和HERG Dd-sotalol块。

中国保监会研究》2000年11月24日,87 (11):1012 - 8。

PubMed ID

11090546 (在PubMed

]

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HERG钾离子通道编码的基础我:(Kr),一个敏感目标对大多数第三类抗心律失常的药物,包括methanesulfonanilides Dd-sotalol等。最近这是表明这些药物被困在超极化通道的关闭。同时,HERG通道迅速开放和灭活当去极化的,和methanesulfonanilide块use-dependent的方式发展,表明潜在作用药物失活的绑定。然而,HERG的角色失活在第三类药物行动是不确定的:孔隙突变清除失活减少,然而,许多这样的突变也修改通道渗透性能和通过gating-independent机制可以改变药物的亲和力。在目前的研究中,我们确定一个明确的角色失活浇注在HERG Dd-sotalol块,使用干预措施互补突变。这些干预措施(增加细胞外Cd(2 +),去除细胞外钠(+))修改电压依赖性失活,但不激活。在正常细胞外的解决方案,HERG当前块到300年micromol / L Dd-sotalol达到80%后10分钟的时间内重复的去极化+ 20 mV。演习,阻碍了稳态失活也减少Dd-sotalol块HERG: 100 micromol / L Cd(2 +)降低稳态块55% + 20 mV (P: < 0.05);去除细胞外钠(+)块下降到44% (P < 0.05)。inactivation-disabling突变(G628C-S631C)减少Dd-sotalol块只有11% (P < 0.05与野生型)。 However, increasing the rate of channel inactivation by depolarizing to +60 mV reduced Dd-sotalol block to 49% (P:<0.05 versus +20 mV), suggesting that the drug does not primarily bind to the inactivated state. Coexpression of MiRP1 with HERG had no effect on inactivation gating and did not modify Dd-sotalol block. We postulate that Dd-sotalol accesses its receptor in the open pore, and the drug-receptor interaction is then stabilized by inactivation. Whereas deactivation traps the bound methanesulfonanilide during hyperpolarization, we propose that HERG inactivation stabilizes the drug-receptor interaction during membrane depolarization.

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