Crigler-Najjar I型患者UGT1基因复合体位点上的苯丙氨酸密码子缺失可产生ph敏感性胆红素udp -葡萄糖醛酸转移酶。
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Ritter JK, Yeatman MT, Kaiser C, Gridelli B, Owens IS
Crigler-Najjar I型患者UGT1基因复合体位点上的苯丙氨酸密码子缺失可产生ph敏感性胆红素udp -葡萄糖醛酸转移酶。
《生物化学杂志》1993年11月5日;268(31):23573-9。
- PubMed ID
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8226884 (PubMed视图］
- 摘要
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特征描述(Ritter, J. K.， Chen, F.， Sheen, Y. Y.， Tran, H. M.， Kimura, S.， Yeatman, M. T.， and Owens, I. S. (1992) J. Biol。化学267,3257-3261)的单拷贝UGT1基因复合体编码胆红素和酚udp -葡萄糖醛酸基转移酶(转移酶)对crigle - najjar I型患者遗传缺陷的测定至关重要。该复合体(UGT1A-UGT1G)编码至少两种胆红素、三种类胆红素和两种酚转移酶。7个不同的外显子1，每个都有一个上游启动子，每个都编码一种异构体的氨基端，在基因座的3'区与4个共同的外显子(编码7个相同的羧基端)序列排列。可以预见，一个常见外显子的关键突变会使整个位点失活。外显子1的有害突变，正如我们在这里报道的Crigler-Najjar I型患者的UGT1A基因，可预测地影响该单一异构体的氨基末端。主要胆红素同工酶的编码，即HUG-Br1蛋白，在UGT1A外显子1的170位置上缺少苯丙氨酸密码子，从而取消了一个保守的二苯丙氨酸。我们证明，在常规用于胆红素葡萄糖醛酸化研究的pH值(7.6)下，HUG-Br1蛋白和人肝微粒体的活性约为主要最佳pH值6.4和低离子强度时的三分之一。改变后的同工酶在pH 7.6时具有几乎正常的活性，在pH 6.4时失去活性，这一结果与pH敏感突变体的定义一致。在pH值6.4和7.6时，使用野生型蛋白质的胆红素Km值约为2.5微米，而在pH值7.6时，突变型胆红素Km值为5.0微米。 The structure of the wild-type enzyme compared to that of the mutant indicates that hydrophobic properties at the active center are critical for metabolizing the lipophile-like substrate. The low ion/pH requirements for bilirubin glucuronidation may signal the basis for the distribution of these isozymes to an organelle (endoplasmic reticulum) that can establish compatible conditions/compartments for each catalysis.