编码缺陷和胆红素udp -葡萄糖醛酸基转移酶基因的TATA盒突变导致Crigler-Najjar I型疾病。
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Ciotti M, Chen F, Rubaltelli FF, Owens IS
编码缺陷和胆红素udp -葡萄糖醛酸基转移酶基因的TATA盒突变导致Crigler-Najjar I型疾病。
生物化学学报，1998 7月1日;1407(1):40-50。
- PubMed ID
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9639672 (PubMed视图］
- 摘要
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将严重高胆红素Crigler-Najjar (CN) I型个体的胆红素udp -葡萄糖醛酸基转移酶(转移酶)基因突变与中度高胆红素CN II型个体的胆红素udp -葡萄糖醛酸基转移酶(转移酶)基因突变进行比较。本研究中的CN-I (CF)患者持续出现TATA盒插入突变，与之前在CN-I患者中看到的所有编码缺陷不同，该突变与第二个等位基因的编码缺陷配对。同样见于CN-II患者的突变型TATA盒[A(TA)8A]序列与野生型盒[A(TA)7A]序列进行了比较。当胆红素转移酶UGT1A1基因与氯霉素乙酰转移酶报告基因pCAT 1.7H融合后转染HepG2细胞，其上游调控区(URR)中[A(TA)8A]的转录活性为野生型框的10-15%。此外，还制备了一个具有TA缺失的结构[a (TA)6A]，并用作对照;转录活性为65%正常。在CF (CN-I)中看到的编码区缺陷R336W被放置在胆红素转移酶UGT1A1 [HUG-Br1] cDNA中，其对应的蛋白被命名为UGT1A1*32。UGT1A1*32蛋白在COS-1细胞中表达时支持0-10%的正常胆红素葡萄糖醛酸化。SM (CN-II)的第二个等位基因I294T编码缺陷产生了UGT1A1*33突变蛋白，该突变蛋白支持40-55%的正常活性，其胆红素的Km(2.5微米)正常。苯巴比妥治疗后，SM患者的高胆红素血症降低，与CF患者不同。患者的父母携带了在后代中发现的相应突变。 The TATA box mutation paired with a deleterious missense mutation is, therefore, completely repressive in the CN-I patient, and is responsible for a lethal genotype/phenotype; but when homozygous, i.e. paired with itself, as previously reported in the literature, it is far less repressive and generates the mild Gilbert's phenotype.