新嘧啶生物合成抑制剂对恶性疟原虫的细胞毒性作用。

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Seymour KK, Lyons SD, Phillips L, Rieckmann KH, Christopherson RI

新嘧啶生物合成抑制剂对恶性疟原虫的细胞毒性作用。

生物化学。1994 5月3日;33(17):5268-74。

PubMed ID

7909690 (PubMed视图

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摘要

疟原虫恶性疟原虫只能通过从头途径合成嘧啶核苷酸，因此是开发抗疟药物的合适靶点。利用高压液相色谱(HPLC)开发了新的测定程序，可以同时测量疟疾中的嘧啶中间体。红细胞中同步生长的寄生虫在48小时无性生命周期前后每隔6小时用[14C]碳酸氢盐脉冲标记。疟疾提取物的HPLC分析表明，在滋养体向分裂体转变的过程中，[14C]碳酸氢盐掺入嘧啶核苷酸的量最大。疟疾二氢口酸酶催化的n -氨基氨基酰基- l-天冬氨酸-> l-二氢口酸(CA-asp- >DHO)在体外(Ki = 6.5 microM)被l- 6-硫代二氢口酸(TDHO)抑制，TDHO作为游离酸或甲酯诱导CA-asp在疟疾中大量积累。阿托瓦醌是一种萘醌，在体外实验中是一种中等程度的二氢磷酸脱氢酶抑制剂(Ki = 27 microM)，但诱导CA-asp和DHO的大量积累。吡唑呋林在疟疾中诱导orotidine和orotidine的积累，这与抑制orotidine 5'-单磷酸(OMP)脱羧酶以及随后积累的OMP的去磷酸化一致。虽然TDHO、阿托伐醌和吡唑呋林可以抑制恶性疟原虫的生长，但只观察到UTP、CTP和dTTP的中度下降。5-氟硼酸盐还抑制恶性疟原虫的生长，主要积聚5-氟脲嘧啶单磷酸、二磷酸和三磷酸，最显著的抑制嘧啶核苷酸的重新生物合成。

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
Atovaquone	二氢磷酸脱氢酶(醌)，线粒体	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
Atovaquone	二氢磷酸脱氢酶(醌)，线粒体	蛋白质	恶性疟原虫(3D7分离株)	是的	抑制剂	细节