多特异性有机阴离子转运体，多药耐药蛋白2 (MRP2) (ABCC2)中的Trp1254突变，改变底物的特异性，导致甲氨蝶呤转运活性的丧失。

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Ito K, Oleschuk CJ, Westlake C, Vasa MZ, Deeley RG, Cole SP

多特异性有机阴离子转运体，多药耐药蛋白2 (MRP2) (ABCC2)中的Trp1254突变，改变底物的特异性，导致甲氨蝶呤转运活性的丧失。

生物化学杂志，2001 10月12日;276(41):38108-14。Epub 2001年8月10日。

PubMed ID

11500505 (PubMed视图

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摘要

ATP结合盒(ABC)蛋白包括一个跨膜转运蛋白的大超家族，利用ATP水解的能量在生物膜上转运其底物。多药耐药蛋白(MRP) 2 (ABCC2)属于ABC超家族的C亚家族，当在肿瘤细胞中过表达时，会对多种抗癌化疗药物产生耐药性。MRP2也是有机阴离子如甲氨蝶呤(MTX)、雌二醇葡萄糖醛酸酯(E217betaG)和白三烯C4的活性转运体，位于极化细胞(包括肝细胞)的根尖膜上，在那里它作为胆道转运体。我们最近在相关的MRP1中发现了一个高度保守的色氨酸残基，这对该蛋白的底物特异性至关重要。在本研究中，我们检测了替换MRP2 1254位置类似色氨酸残基的效果。我们发现，只有Trp1254的非保守取代(Ala和Cys)才能消除MRP2对[3H]E217betaG的转运，而更保守的取代(Phe和Tyr)则没有影响。此外，只有最保守取代的突变体(W1254Y)运输了[3H]白三烯C4，而所有其他取代都消除了该底物的运输。另一方面，Trp1254的所有取代都消除了[3H]MTX的转运。最后，我们发现亚磺胺吡啶酮对野生型MRP2 [3H]E217betaG的转运有4倍的刺激作用，而Trp1254取代突变体对[3H]E217betaG的转运增强了6-10倍。相比之下，无论是野生型MRP2还是MRP2- trp1254突变体，磺胺吡嗪都不能刺激[3H]MTX的转运。 Taken together, our results demonstrate that Trp1254 plays an important role in the ability of MRP2 to transport conjugated organic anions and identify this amino acid in the putative last transmembrane segment (TM17) of this ABC protein as being critical for transport of MTX.

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
磺吡酮	管状多特异性有机阴离子转运体	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节

多肽

名字	UniProt ID
管状多特异性有机阴离子转运体	Q92887	细节