活性部位和循环4运动在人类乙醇酸氧化酶:对底物特异性和药物设计的影响。
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默里女士,福尔摩斯RP,鲁泽WT
活性部位和循环4运动在人类乙醇酸氧化酶:对底物特异性和药物设计的影响。
生物化学。2008年2月26日,47 (8):2439 - 49。doi: 10.1021 / bi701710r。Epub 2008年1月24日。
- PubMed ID
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18215067 (在PubMed]
- 文摘
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人类乙醇酸氧化酶(去)催化FMN-dependent羧甲氧化乙醛酸和乙醛酸,草酸,关键代谢物肾结石的形成。在此我们报告的结构重组与硫酸,乙醛酸,和抑制剂,4-carboxy-5-dodecylsulfanyl-1, 2, 3-triazole (CDST),由x射线晶体学。与大多数阿尔法羟基酸氧化酶类包括菠菜乙醇酸氧化酶、循环区域,称为循环4,是完全可见的时候去活跃的网站包含一个小的配体。缺乏电子密度GO-CDST这个循环的复杂,模拟大型衬底,表明无序到有序的转变可能发生与基质的绑定。构象的灵活性Trp110似乎是负责使去与果酸各种反应链的长度。此外,运动Trp110扰乱Trp110之间的氢键网络,Leu191 Tyr134, Tyr208。这个损失的交互是第一个迹象表明活性部位动作直接与循环4的构象的变化。羧甲氧化的动力学参数,乙醛酸,和二羟基辛酸酯羧甲表明氧化乙醛酸是主要的酶催化反应,而乙醛酸的氧化草酸最有可能不是相关的在正常情况下。然而,药物利用的独特结构特征可能最终被证明是有用的去减少乙醇酸盐或酯和乙醛酸水平在初级hyperoxaluria 1型患者无法转换酶乙醛酸甘氨酸。