FBXO11目标BCL6退化和灭活在弥漫型大b细胞淋巴瘤。
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段,Cermak L,异教JK,罗西M, Martinengo C, di Celle PF, Chapuy B,西普米,Chiarle R, Pagano M
FBXO11目标BCL6退化和灭活在弥漫型大b细胞淋巴瘤。
大自然。2012年1月5;481 (7379):90 - 3。doi: 10.1038 / nature10688。
- PubMed ID
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22113614 (在PubMed]
- 文摘
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BCL6是原癌基因的产物与人类b细胞淋巴瘤的发病机理。通过结合特定的DNA序列,BCL6控制多种基因参与的转录b细胞发育,分化和激活。BCL6是过表达在大多数患者积极弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL),最常见的淋巴瘤在成年后,在B细胞和转基因小鼠持续表达BCL6 DLBCLs发展与人类疾病相似。在许多DLBCL患者,BCL6超表达是通过易位(~ 40%)或hypermutation的启动子(~ 15%)。然而,许多其他DLBCLs BCL6通过过表达一个未知的机制。在这里,我们表明,BCL6 SKP1-CUL1-F-box针对ubiquitylation和蛋白酶体降解的蛋白质(SCF)包含孤儿盒蛋白质泛素连接酶复杂FBXO11(参考文献5、6)。该基因编码FBXO11被发现被删除或在多个DLBCL突变细胞系,这失活FBXO11与增加BCL6的水平和稳定。同样,FBXO11在初级DLBCLs删除或突变。值得注意的是,肿瘤提取FBXO11显示突变体诱导BCL6退化的能力受损。FBXO11重组表达FBXO11-deleted DLBCL细胞促进BCL6 ubiquitylation和降解,抑制细胞增殖,诱导细胞死亡。在免疫缺陷小鼠FBXO11-deleted DLBCL细胞产生肿瘤,抑制了肿瘤发生学FBXO11调整。 We reveal a molecular mechanism controlling BCL6 stability and propose that mutations and deletions in FBXO11 contribute to lymphomagenesis through BCL6 stabilization. The deletions/mutations found in DLBCLs are largely monoallelic, indicating that FBXO11 is a haplo-insufficient tumour suppressor gene.