肾上腺皮质中糖皮质激素和促肾上腺皮质激素对Dax-1启动子上糖皮质激素受体-类固醇生成因子-1转录复合体的相互调节

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Gummow BM, Scheys JO, Cancelli VR, Hammer GD

肾上腺皮质中糖皮质激素和促肾上腺皮质激素对Dax-1启动子上糖皮质激素受体-类固醇生成因子-1转录复合体的相互调节

Mol Endocrinol. 2006 11月20日(11):2711-23。Epub 2006年7月20日。

PubMed ID

16857744 (查看PubMed

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摘要

许多肾上腺皮质类固醇生成所需的基因被核激素受体类固醇生成因子1 (SF-1) (NR5A1)激活。Dax-1 (NR0B1)，另一种核激素受体，抑制sf -1依赖的激活。肾上腺皮质的糖皮质激素产物对下丘脑CRH和垂体ACTH的产生具有负反馈作用。我们假设糖皮质激素通过激活Dax-1表达刺激肾上腺内负反馈循环。报告结构显示，在激活Dax-1时，SF-1和糖皮质激素受体(GR)之间存在糖皮质激素依赖性协同作用，而Dax-1被ACTH信号拮抗。我们将功能性糖皮质激素反应元件定位在-718 - -704 bp之间，这是GR激活和与SF-1协同作用所需的。在三个SF-1反应元件中，只有-128 bp的SF-1反应元件需要与GR协同作用。染色质免疫沉淀(ChIP)分析表明，地塞米松治疗使GR和SF-1与内源性小鼠Dax-1启动子的结合比基线增加10-和3.5倍。序列ChIP分析显示，GR和SF-1是Dax-1启动子上同一个复合物的一部分，而共免疫沉淀分析证实了一个同时包含GR和SF-1的蛋白质复合物的存在。ACTH刺激通过取消SF-1与Dax-1启动子的结合，而促进SF-1与黑素皮质素-2受体(Mc2r)和类固醇原性急性调节蛋白(StAR)启动子的结合，从而破坏该复合物的形成。最后，地塞米松治疗增加了内源性Dax-1的表达，同时降低了StAR的表达。 ACTH signaling antagonizes the increase in Dax-1 yet strongly activates StAR transcription. These data indicate that GR provides feedback regulation of adrenocortical steroid production through synergistic activation of Dax-1 with SF-1, which is antagonized by ACTH activation of the adrenal cortex.

引用本文的药库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
地塞米松	核受体0亚家族B族成员1	蛋白质	人类	未知的	刺激器	细节
醋酸地塞米松	核受体0亚家族B族成员1	蛋白质	人类	未知的	刺激器	细节