后激活p53的DNA损伤反应途径抑制DNA甲基转移酶5-aza-2脱氧胞苷。

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公元前Karpf AR,摩尔,Ririe琼斯哒

后激活p53的DNA损伤反应途径抑制DNA甲基转移酶5-aza-2脱氧胞苷。

摩尔杂志。2001年4月,59 (4):751 - 7。

PubMed ID

11259619 (在PubMed

]

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肿瘤抑制基因的转录沉默DNA甲基化发生在人类癌症细胞系和肿瘤。这导致DNA甲基转移酶抑制药物的追求目标。5-Aza-2脱氧胞苷(5-aza-CdR (decitabine)],一种DNA甲基转移酶的有效抑制剂,目前药物临床试验中治疗实体肿瘤和白血病。5-aza-CdR的疗效可能与methylation-silenced诱导的肿瘤抑制基因,基因hypomethylation和/或enzyme-DNA加合物的形成。在这里,我们测试的假设5-aza-CdR治疗被认为是DNA损伤,评估的肿瘤抑制基因p53的激活。我们表明,1)结肠肿瘤细胞系表达野生型p53 5-aza-CdR介导增长逮捕和细胞毒性更敏感;2)响应5-aza-CdR治疗包括野生型但不突变体的诱导和激活p53蛋白;和3)下游目标p21基因p53的感应部分p53-dependent。p53蛋白的诱导5-aza-CdR治疗后没有与p53的增加记录,表明hypomethylation p53的启动子不占p53的回应。相关,5-aza-CdR显示最大的承诺在临床试验中治疗慢性粒细胞性白血病、恶性肿瘤中p53功能通常是保留。 Our data raise the hypothesis that p53 activation may contribute to the clinical efficacy and/or toxicity of 5-aza-CdR.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Decitabine	DNA甲基转移酶1 (cytosine-5)	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节