洞察的策略衰减AmpC-mediated beta-lactam抵抗:结构性基础NagZ糖苷水解酶的选择性抑制作用。
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Balcewich MD,斯塔布斯KA,他Y,詹姆斯•TW戴维斯GJ, Vocadlo DJ,马克提单
洞察的策略衰减AmpC-mediated beta-lactam抵抗:结构性基础NagZ糖苷水解酶的选择性抑制作用。
蛋白质科学。2009年7月,18 (7):1541 - 51。doi: 10.1002 / pro.137。
- PubMed ID
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19499593 (在PubMed]
- 文摘
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NagZ exo-N-acetyl-beta-glucosaminidase,发现在革兰氏阴性细菌,徒肽聚糖回收通路中的分裂N-acetylglucosamine肽聚糖碎片残留。这个活动需要耐头孢菌素由诱导AmpC beta-lactamase。NagZ使用催化机制涉及共价糖基酶中间,像人类exo-N-acetyl-beta-glucosaminidases: O-GlcNAcase和beta-hexosaminidase同功酶。这些后者酶去除glycoconjugates GlcNAc,使用邻基催化机理,通过一个恶唑啉中间体。利用这些机械的差异我们之前开发的2-N-acyl衍生品的O - (2-acetamido-2-deoxy-D-glucopyranosylidene) amino-N-phenylcarbamate (PUGNAc),选择性地抑制NagZ超过人类酶和相关的功能减弱港诱导AmpC抗生素耐药性革兰氏阴性细菌的好药。理解的结构基础为NagZ这些抑制剂的选择性,我们已经确定它的晶体结构与N-valeryl-PUGNAc复杂,已知最选择性抑制剂的NagZ人类beta-hexosaminidases和O-GlcNAcase。选择性源于N-valeryl-PUGNAc五碳酰基链,我们发现下令在酶活性部位。相比之下,人类O-GlcNAcase同系物的结构确定绑定到一个相关的抑制剂N-butyryl-PUGNAc,哪个熊四碳链和选择性NagZ和人类beta-hexosamnidases O-GlcNAcase,表明这种抑制剂诱导几个构象的变化这个O-GlcNAcase同系物的活性部位。比较这些复合物,与人类beta-hexosaminidases,揭示了如何改造为NagZ选择性通过改变2-N-acyl取代基的PUGNAc开发抑制剂,抑制AmpC介导beta-lactam阻力。