环氧化物水解酶的分子结构B从结核分枝杆菌及其复杂尿基抑制剂。
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Biswal BK, Morisseau C, Garen G,查MM, Garen C, C妞妞,吊床BD,詹姆斯锰
环氧化物水解酶的分子结构B从结核分枝杆菌及其复杂尿基抑制剂。
J杂志。2008年9月12日,381 (4):897 - 912。doi: 10.1016 / j.jmb.2008.06.030。Epub 2008年6月17日。
- PubMed ID
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18585390 (在PubMed]
- 文摘
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结核分枝杆菌(Mtb),细胞内病原体感染巨噬细胞为主,是传染病的病原体结核。结核分枝杆菌的基因组编码至少6环氧化物水解酶(EHs)。EHs环氧化合物在药物代谢trans-dihydrodiols,角色转换以及处理的信号分子。在此,我们报告结核分枝杆菌游离的晶体结构EHB Mtb EHB绑定到一个强有力的,low-nanomolar尿基(IC(50)大约19海里)抑制剂分辨率2.1和2.4,分别。为酶体;每个单体采用经典的α/β水解酶催化域组成的褶皱;有帽域调节活跃站点的访问。催化三分子,包括Asp104 His333 Asp302,突出于催化域到衬底绑定两个域之间的空腔。的尿素部分抑制剂必然催化腔,模仿,在某种程度上,衬底绑定;两尿素氮原子捐赠氢键Asp104的亲核羧酸盐和尿素的羰基氧酚醛氧原子的一部分接收氢键Tyr164 Tyr272。酚氧组这两个残留在环氧水解乳沟提供亲电援助。 Upon inhibitor binding, the binding-site residues undergo subtle structural rearrangement. In particular, the side chain of Ile137 exhibits a rotation of around 120 degrees about its C(alpha)-C(beta) bond in order to accommodate the inhibitor. These findings have not only shed light on the enzyme mechanism but also have opened a path for the development of potent inhibitors with good pharmacokinetic profiles against all Mtb EHs of the alpha/beta type.