小分子抑制KRAS-PDEdelta交互影响致癌喀斯特信号。
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齐默尔曼G, Papke B,伊斯梅尔年代,Vartak N,钱德拉,霍夫曼M,哈恩SA Triola G, Wittinghofer, Bastiaensπ,Waldmann H
小分子抑制KRAS-PDEdelta交互影响致癌喀斯特信号。
自然。2013年5月30日,497 (7451):638 - 42。doi: 10.1038 / nature12205。2013年5月22日Epub。
- PubMed ID
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23698361 (在PubMed]
- 文摘
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喀斯特致癌基因的产品被认为是抗癌药物发现的一个主要目标。然而,直接干扰喀斯特信号尚未导致临床上有用的药物。正确的定位和信号通过farnesylated喀斯特受prenyl-binding蛋白质PDEdelta,维持喀斯特的空间组织,促进其扩散在细胞质中。这里我们报告,干扰绑定的哺乳动物PDEdelta喀斯特通过小分子抑制致癌RAS小说提供了一个机会信号通过改变其endomembranes的本地化。生化筛查和随后的基于结构的优化产生的抑制剂KRAS-PDEdelta交互,选择性地绑定到prenyl-binding口袋PDEdelta摩尔亲和力,抑制致癌RAS信号和抑制体外和体内的人类胰腺导管腺癌细胞增殖依赖于致癌喀斯特。我们的发现可能会激发新的药物发现的努力旨在针对致癌RAS药物的发展。