Aminoglutethimide-induced蛋白质自由基形成髓过氧物酶:粒细胞缺乏症的潜在机制。

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Siraki AG) Bonini毫克,江泽民J, Ehrenshaft M,梅森RP

Aminoglutethimide-induced蛋白质自由基形成髓过氧物酶:粒细胞缺乏症的潜在机制。

化学Res Toxicol。2007年7月,20 (7):1038 - 45。Epub 2007年6月30日。

PubMed ID

17602675 (在PubMed

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氨鲁米特(AG)是第一代芳香化酶抑制剂用于estrogen-dependent乳腺癌。不幸的是,它的使用也被与粒细胞缺乏症。我们已经调查了AG)的代谢髓过氧化酶(MPO)和一种MPO蛋白质自由基的形成。我们假设AG) MPO /过氧化氢氧化会产生AG)阳离子自由基,在缺乏生物化学还原剂,将导致MPO的氧化。我们利用一种新型anti-DMPO抗体检测DMPO (5, 5-dimethyl-1-pyrroline N-oxide)蛋白质共价结合,形成只有DMPO与蛋白质的反应自由基。我们发现AG)代谢MPO /过氧化氢诱导DMPO-MPO的形成,由MPO抑制剂抑制和抗坏血酸盐。苯乙哌啶酮,同类缺乏芳香胺的AG),没有造成DMPO-MPO形成,表明氧化苯胺一半的AG)的必要性。电子自旋共振光谱分析时,我们发现一个苯基激进的加合物,来自AG),这可能是参与MPO的自由基的形成。此外,我们还发现protein-DMPO MPO-containing加合物,完整的人类早幼粒细胞白血病细胞(HL-60)。MPO从HL-60 affinity-purified细胞治疗AG /过氧化氢和被发现含有DMPO。 These findings were also supported by the detection of protein free radicals with electron spin resonance in the cellular cytosolic lysate. The formation of an MPO protein free radical is believed to be mediated by one of two free radical drug metabolites of AG, one of which was characterized by spin trapping with 2-methyl-2-nitrosopropane. These results are the first demonstration of MPO free-radical detection by the anti-DMPO antibody that results from drug oxidation. We propose that drug-dependent free radical formation on MPO may play a role in the origin of agranulocytosis.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
氨鲁米特	细胞色素P450 19 a1	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节