泛素激活酶UBA1是细胞对DNA损伤的反应所必需的。
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穆德里P，卢卡斯C，马库雷克L，汉兹利科娃H，霍德尼Z，卢卡斯J，巴泰克J
泛素激活酶UBA1是细胞对DNA损伤的反应所必需的。
细胞周期。2012 4月15日;11(8):1573-82。doi: 10.4161 / cc.19978。Epub 2012年4月15日
- PubMed ID
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22456334 (PubMed视图］
- 摘要
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细胞DNA损伤反应(DDR)机制维持基因组完整性，防止包括癌症在内的严重病理，是通过蛋白质修饰的信号来协调的。蛋白质泛素化调节DNA双链断裂(dsb)的修复，各种代谢引起的毒性病变以及电离辐射(IR)等环境损伤。尽管已经确定了dsb诱发的泛素化级联的几个组分，包括RNF168和BRCA1泛素连接酶，它们的遗传缺陷分别易导致类似共济失调-毛细血管扩张和癌症的综合征，但涉及DDR的根尖E1酶的身份尚未确定。在这里，我们确定泛素激活酶UBA1是人类细胞对IR和复制应激反应所需的E1酶。我们发现，sirna介导的UBA1(而不是另一个UBA家族成员UBA6)的敲除，破坏了DSB反应通路下游组分53BP1和BRCA1在DNA损伤位点和ir诱导灶(IRIF)的泛素缀合物的形成。此外，化学抑制UBA1阻止IRIF的形成，严重损害DSB修复和g1中53BP1体的形成，53BP1体是对复制应激反应的标志。相反，DSB反应的上游步骤，如组蛋白H2AX的磷酸化和MDC1的募集，不受UBA1耗尽的影响。总的来说，我们的数据表明UBA1是人类细胞中泛素化依赖的dsb和复制应激信号的关键顶端酶，这对维持基因组完整性、疾病发病机制和癌症治疗具有意义。