免疫调节药物lenalidomide和pomalidomide co-stimulate T细胞诱导T细胞阻遏物降解的伊卡洛斯和艾俄洛斯通过调制的E3泛素连接酶复杂CRL4 (CRBN)。
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甘地AK,康J,天堂CG,康克林T, Ning Y,吴L, Ito T,安藤H, Waldman MF, Thakurta, Klippel,翰达岛H,丹尼尔·谢弗的PH值,Chopra R
免疫调节药物lenalidomide和pomalidomide co-stimulate T细胞诱导T细胞阻遏物降解的伊卡洛斯和艾俄洛斯通过调制的E3泛素连接酶复杂CRL4 (CRBN)。
Br J Haematol。2014年3月,164(6):811 - 21所示。doi: 10.1111 / bjh.12708。Epub 2013年12月13日。
- PubMed ID
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24328678 (在PubMed]
- 文摘
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Cereblon (CRBN)的分子目标lenalidomide和pomalidomide的基质受体cullin环E3泛素连接酶复杂,CRL4 (CRBN)。T细胞co-stimulation lenalidomide或pomalidomide cereblon依赖:然而,CRL4 (CRBN)负责T细胞基质co-stimulation尚未确定。我们表明,转录因子的相互作用伊卡洛斯(IKZF1 IKZF1的基因编码)和艾俄洛斯(IKZF3 IKZF3编码的基因)与CRL4 (CRBN)是引起lenalidomide或pomalidomide。每个代理促进艾俄洛斯和伊卡洛斯绑定CRL4 (CRBN)增强的泛素化导致cereblon-dependent变幻虫的T淋巴细胞的退化。我们证实,艾俄洛斯和伊卡洛斯是白介素2表达的转录阻遏物。发现链接lenalidomide——或者pomalidomide-induced降解这些转录抑制T细胞活化。重要的是,艾俄洛斯可以作为近端药效学的标志lenalidomide pomalidomide,健康人类受试者lenalidomide证明艾俄洛斯退化的外周T细胞。总之,我们现在的药物分子模型绑定cereblon结果在伊卡洛斯飞船之间的相互作用和艾俄洛斯CRL4 (CRBN),导致他们的泛素化,随后的蛋白酶体降解和T细胞激活。