DDB1-CRBN E3泛素连接酶的结构在复杂萨力多胺。
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费舍尔,玻姆K, Lydeard JR,杨H, Stadler MB, Cavadini年代,内格尔J, Serluca F,涡流V, Lingaraju通用,Tichkule RB, Schebesta M, Forrester WC, Schirle M, Hassiepen U, Ottl J, Hild M, Beckwith再保险,哈珀JW,詹金斯JL Thoma NH
DDB1-CRBN E3泛素连接酶的结构在复杂萨力多胺。
自然。2014年8月7日,512(7512):调查。doi: 10.1038 / nature13527。Epub 2014年7月16日。
- PubMed ID
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25043012 (在PubMed]
- 文摘
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萨力多胺在1950年代,药物,服用镇静剂,孕妇,导致成千上万的孩子的诞生与多个缺陷。尽管萨力多胺及其衍生物的致畸性lenalidomide pomalidomide,这些免疫调节药物(醯亚氨)最近成为有效治疗多发性骨髓瘤和5 q-deletion-associated发育不良。醯亚氨目标的E3泛素连接酶CUL4-RBX1-DDB1-CRBN(称为CRL4 (CRBN)),促进伊卡洛斯家族转录因子IKZF1的泛素化和IKZF3 CRL4 (CRBN)。这里我们提出DDB1-CRBN复杂的晶体结构绑定到萨力多胺,lenalidomide pomalidomide。中基质受体的结构建立CRBN CRL4 (CRBN)和拆分结合醯亚氨。使用一个公正的屏幕,我们确定了同源框转录因子MEIS2 CRL4的内源性底物(CRBN)。我们的研究表明,醯亚氨阻止内源性底物(MEIS2)绑定到CRL4 (CRBN)在连接酶复杂招聘IKZF1或IKZF3退化。这种双重活动意味着小分子可以调节E3泛素连接酶,从而上调或下调蛋白质的泛素化。