人类Cereblon-DDB1-lenalidomide复杂结构揭示了基础对萨力多胺类似物的响应能力。
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张伯伦PP, Lopez-Girona,米勒K,卡梅尔G, Pagarigan B, B Chie-Leon Rychak E,畜栏LG,任YJ,王M,莱利M,戴克SL, Ito T,安藤H, Mori T, Hirano Y,翰达岛H, Hakoshima T,丹尼尔,凯瑟
人类Cereblon-DDB1-lenalidomide复杂结构揭示了基础对萨力多胺类似物的响应能力。
Nat Struct杂志。2014年9月21日(9):803 - 9。doi: 10.1038 / nsmb.2874。Epub 2014 8月10。
- PubMed ID
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25108355 (在PubMed]
- 文摘
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Cul4-Rbx1-DDB1-Cereblon E3泛素连接酶复杂目标萨力多胺,lenalidomide pomalidomide,治疗多发性骨髓瘤和其他b细胞恶性肿瘤的重要药物。这些药物直接绑定Cereblon (CRBN)和促进基质的招聘伊卡洛斯(IKZF1)和艾俄洛斯(IKZF3) E3复杂,从而导致衬底泛素化和退化。我们现在人类CRBN绑定到DDB1的晶体结构和药物lenalidomide。的疏水口袋thalidomide-binding域(TBD) CRBN容纳glutarimide lenalidomide的一半,而isoindolinone环是暴露于溶剂。我们也解决了鼠标TBD的结构状态和萨力多胺或pomalidomide朊。定点诱变lentiviral-expression骨髓瘤模型表明,抗增殖效果的关键drug-binding残留是至关重要的。