功能失调的KEAP1-NRF2交互在非小细胞肺癌。

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辛格,Misra V, Thimmulappa RK,李H,艾姆斯,霍克,赫尔曼·詹Baylin某人,Sidransky D, Gabrielson E,布洛克MV, Biswal年代

功能失调的KEAP1-NRF2交互在非小细胞肺癌。

科学硕士。2006年10月,3 (10):e420。

PubMed ID
17020408 (在PubMed
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背景:核转录因子erythroid-2相关因子2 (NRF2)是一个积极的redox-sensitive转录因子调控基因的表达编码抗氧化剂,异型生物质解毒酶和药物外排泵,授予cytoprotection对抗氧化应激和外源性物质在正常细胞。Kelch-like ECH-associated蛋白1 (KEAP1)负调节NRF2活动针对蛋白酶体降解。增加细胞抗氧化剂和异型生物质解毒酶的表达与肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。方法和结果:在这里,我们报告的系统分析KEAP1基因位点在肺癌患者和细胞系,显示删除,插入,在功能上和错义突变KEAP1的重要领域和一个非常高的比例的杂合性丢失在19 p13.2,表明biallelic失活KEAP1的肺癌是一种常见的事件。测序KEAP1的12个细胞系和54个非小细胞肺癌(NSCLC)样本显示体细胞突变KEAP1共有六个细胞系和十个肿瘤的频率为50%和19%,分别。内所有的突变都是高度保守的氨基酸残基位于Kelch或干预地区域KEAP1的蛋白质,这表明这些突变可能会废除KEAP1阻遏活动。评估损失19 p13.2透露等位基因的杂合性损失61%的非小细胞肺癌细胞系和肿瘤样本的41%。减少癌细胞诱导KEAP1活动更大的核NRF2积累,导致增强转录诱导的抗氧化剂,异型生物质代谢酶,和药物外排泵。结论:这是第一个研究我们的知识证明biallelic KEAP1的失活是频繁的非小细胞肺癌的遗传改变。KEAP1损失函数导致本构激活NRF2-mediated癌症基因表达表明,肿瘤细胞操纵NRF2通路对化疗药物生存。

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Kelch-like ECH-associated蛋白1 Q14145 细节