定向进化揭示VMAT的隐藏属性,一种神经递质转运体。
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Gros Y, Schuldiner年代
定向进化揭示VMAT的隐藏属性,一种神经递质转运体。
J生物化学杂志。2010年2月12日,285 (7):5076 - 84。doi: 10.1074 / jbc.M109.081216。Epub 2009 12月10。
- PubMed ID
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20007701 (在PubMed]
- 文摘
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水泡神经递质转运体VMAT2类,负责运输到突触囊泡和存储。VMAT2是许多精神药物的目标和适当的神经传递和生存是至关重要的。在这里,我们描述一个新的酿酒酵母表达系统,利用VMAT2 polyspecificity的。的表达具有抗药性rVMAT2吖啶黄和帕金森毒素1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP(+))的去除酵母液泡。这个表达式系统允许确定一个新的基质,吖啶黄,和隔离突变体与修改关联四苯喹嗪(着重)VMAT2的非竞争性抑制剂,用于治疗各种运动障碍包括妥瑞症和亨廷顿舞蹈病。而获得的一种变异着重显示亲和力下降,第二个类型显示只着重的亲和力,轻微下降,表现出更高的K (m)的神经递质血清素,但授予增加抗吖啶黄和MPP (+)。蛋白质在两种类型的突变组合(只有三个氨基酸替换)失去了大部分的神经递质转运体的属性(TBZ-insensitive,没有运输神经递质),但显示增强抵抗上述毒物。这里描述的工作表明,在rVMAT2的情况下,损失的特征在进化过程中获得的功能(如5 -羟色胺运输和着重绑定)带来的改善老年人抵抗有毒物质等功能。这个过程花了数百万年的进化历程能够逆转由三个突变。