截断的软海绵素B类似物NSC 707389 (E7389)与母化合物和微管蛋白结合位点的活性比较。
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Dabydeen DA, Burnett JC, Bai R, Verdier-Pinard P, Hickford SJ, Pettit GR, Blunt JW, Munro MH, Gussio R, Hamel E
截断的软海绵素B类似物NSC 707389 (E7389)与母化合物和微管蛋白结合位点的活性比较。
《Mol Pharmacol》2006 12月;70(6):1866-75。Epub 2006年8月29日。
- PubMed ID
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16940412 (PubMed视图］
- 摘要
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将复杂的海洋天然产物软海绵素B与结构简化的合成大环酮类似物NSC 707389 (E7389)进行了比较，后者已被选择用于人类患者的临床试验。NSC 707389在与微管蛋白的相互作用中总是比软海绵素B更有效。这两种化合物都抑制了微管蛋白的组装，抑制了β -微管蛋白上的核苷酸交换，并且是放射性标记的vinblastine和dolastatin 10与微管蛋白结合的非竞争性抑制剂。这两种化合物似乎都没有引起异常的微管蛋白组装反应，就像长春碱(紧密的螺旋)或dolastatin 10(聚集的环和螺旋)那样。我们将这两种化合物模拟成微管蛋白上与它们的生化性质一致的共享结合位点。在两个可用的微管蛋白结构中，我们选择了一个statmin片段与两个微管蛋白异二聚体的复合物，其中两个异二聚体之间有两个秋水仙素分子和一个单结合长春碱(Nature (Lond) 435:519-522, 2005)。Halichondrin B和NSC 707389紧贴在交换位点核苷酸附近的两个异源二聚体之间。将化合物安置在这个也靠近长春碱位点的位置，导致长春碱位点的氨基酸残基足够移动，从而导致后者化合物与微管蛋白的结合不那么好。该模型表明，软海绵素B和NSC 707389最可能形成高度不稳定的小异常微管蛋白聚合物，而不是用长春花生物碱和抗有丝分裂肽观察到的大量稳定结构。