Rifampicin-activated人类孕烷X受体和CYP3A4感应增强acetaminophen-induced毒性。

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程J,马X, Krausz千瓦,闲置小,冈萨雷斯陆地

Rifampicin-activated人类孕烷X受体和CYP3A4感应增强acetaminophen-induced毒性。

药物金属底座Dispos。2009年8月,37(8):1611 - 21所示。doi: 10.1124 / dmd.109.027565。2009年5月21日Epub。

PubMed ID

19460945 (在PubMed

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文摘

对乙酰氨基酚(APAP即)治疗水平是安全的,但会导致肝毒性通过N-acetyl-p-benzoquinone imine-induced氧化应激在过量。确定人类的影响(h)孕烷X受体(PXR)激活和CYP3A4感应APAP-induced肝毒性,老鼠人性化PXR和CYP3A4 (TgCYP3A4 / hPXR)与APAP即和利福平治疗。人类PXR激活和CYP3A4感应增强APAP-induced透露的肝毒性肝丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)活性升高,血清和肝坏死共同服用利福平的和APAP即之后,相比之下,APAP即单独管理。相比之下,hPXR老鼠、野生型老鼠和Pxr-null老鼠表现出显著降低ALT、AST水平相比TgCYP3A4 / hPXR小鼠后APAP即管理。毒性与肝脏谷胱甘肽的耗竭和提高过氧化氢的生产,建议增加氧化应激在hPXR激活。此外,mRNA分析表明,CYP3A4和其他PXR目标基因引起的明显利福平治疗。尿代谢组学分析表明cysteine-APAP及其代谢物S - (5-acetylamino-2-hydroxyphenyl) mercaptopyruvic酸是主要贡献者有毒的表型。量化的等离子体APAP即代谢物表明APAP即二聚体形成与氧化应激增加重合。此外,血清代谢组学发现减少lysophosphatidylcholine APAP-treated组。这些发现表明,人类PXR参与监管APAP即通过CYP3A4-mediated APAP-induced毒性肝代谢的PXR配体的存在。

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
利福平	核受体亚科1群成员2	蛋白质	人类	未知的	受体激动剂	细节