Bioactivation三环抗抑郁药阿米替林及其代谢物去甲替林对芳烃氧化中间体在人类肝微粒体p450重组。

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朱马温家宝B, L, M

Bioactivation三环抗抑郁药阿米替林及其代谢物去甲替林对芳烃氧化中间体在人类肝微粒体p450重组。

化学生物相互作用。2008年5月9日,173 (1):59 - 67。doi: 10.1016 / j.cbi.2008.02.001。Epub 2008年2月14。

PubMed ID

18359012 (在PubMed

]

文摘

阿米替林、使用最广泛的三环抗抑郁药与非常罕见但严重的发病率有关病人的肝毒性。虽然特质肝毒性的机理仍然未知,但提出代谢活化阿米替林和随后的共价结合的活性代谢产物的细胞蛋白质发挥决定性作用。研究开始,以确定阿米替林经历细胞色素P450 (P450)介导bioactivation在人类肝微粒体亲电中间体。孵化项目的LC / MS / MS分析包含阿米替林和NADPH-supplemented微粒体的谷胱甘肽(GSH)透露,谷胱甘肽的形成配合来自添加水化硫氢基亲核试剂的代谢物阿米替林和去甲替林、阿米替林的主要N-dealkylated代谢物。谷胱甘肽的形成配合主要是由不同的催化CYP2D6重组表达,CYP3A4, CYP3A5,和更少的程度,CYP1A2。相应的阿米替林和dihydrodiol代谢物去甲替林也被串联质谱分析。这些发现符合bioactivation序列包括初始P450-catalyzed氧化阿米替林一个亲电芳香核的芳烃氧化中间产物,随后袭击的谷胱甘肽和水产生硫氢基共轭dihydrodiol代谢物,分别。从目前的调查结果是第一个报告细胞色素P450-catalyzed bioactivation的抗抑郁药物阿米替林和去甲替林。提出,芳烃氧化中间(s)可能代表病原反应一步阿米替林的起始和nortriptyline-mediated肝毒性。

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
阿米替林	细胞色素P450 1 a2	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
阿米替林	细胞色素P450 2 d6	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
阿米替林	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
阿米替林	细胞色素P450 3 a5	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
去甲替林	细胞色素P450 1 a2	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
去甲替林	细胞色素P450 2 d6	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
去甲替林	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
去甲替林	细胞色素P450 3 a5	蛋白质	人类	未知的	底物	细节