参与氯氮平代谢的单个细胞色素P450酶的阐明。

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方杰，Coutts RT, McKenna KF, Baker GB

参与氯氮平代谢的单个细胞色素P450酶的阐明。

Naunyn schmiedeberg Arch Pharmacol. 1998 11月;358(5):592-9。

PubMed ID

9840430 (PubMed视图

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摘要

据报道，非典型抗精神病药氯氮平主要代谢为n -氧化物和n -去甲基化产物。在本研究中，个体重组细胞色素P450 (CYP)和含黄素的单加氧酶(FMO)酶被用于阐明哪些酶负责这些代谢转换。使用人CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2E1、CYP2C9-arg144、CYP2C9-cys144、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5和FMO3补充NADPH生成系统研究氯氮平的体外代谢。采用Hypersil CN柱和紫外检测器的高效液相色谱法测定氯氮平及其n -氧化和n -去甲基化代谢物。在所研究的酶中，CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6、CYP2C8、CYP2C19以及较小程度的CYP2C9-cys、CYP2C9-arg和CYP3A5明显参与n -甲基化，而CYP1A2、CYP3A4、FMO3以及较小程度的CYP2C8、CYP2C19和CYP3A5被发现催化氯氮平n -氧化物的形成。研究了16个人肝微粒体制剂的催化生产氮氧化氯氮平和氮去甲基氯氮平的能力。试图将氯氮平这些代谢物的形成速率与先前确定的CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的催化活性联系起来。在氯氮平浓度为20 microM时，氯氮平n -氧化物的生成速率与CYP3A4 (P<0.01)和CYP1A2 (P<0.05)活性呈极显著相关。n -去甲基氯氮平的形成与CYP1A2 (P<0.01)和CYP3A4 (P<0.01)有显著相关性。当氯氮平浓度增加到300微米时，也观察到类似的相关性，只是氯氮平n -氧化物的形成不再与CYP1A2活性相关。 It can be seen from these results that although some recombinant enzymes individually are capable of metabolising clozapine, the activities of several of these enzymes did not correlate with clozapine metabolism when mixtures of the enzymes are used. By combining the results of the current study and those reported in the literature, it is proposed that CYP3A4 and FMO3 are primarily responsible for the production of clozapine N-oxide, and CYP3A4 and CYP1A2 are primarily responsible for the formation of N-desmethylclozapine. The present study demonstrates the importance of the use of multiple techniques for the elucidation of the enzymes involved in the metabolism of certain drugs.

引用本文的药物库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
氯氮平	细胞色素P450 1A2	蛋白质	人类	没有	底物	细节
氯氮平	细胞色素P450 2C19	蛋白质	人类	没有	底物 抑制剂	细节
氯氮平	细胞色素P450 2C8	蛋白质	人类	没有	底物	细节
氯氮平	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	没有	底物 抑制剂 诱导物	细节