人肝微粒体中参与洛哌丁胺代谢的细胞色素P450亚型的鉴定。

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金佳，郑杰，郑德华，朴济义

人肝微粒体中参与洛哌丁胺代谢的细胞色素P450亚型的鉴定。

欧洲临床药理学杂志。2004 10月;60(8):575-81。Epub 2004 9月8日。

PubMed ID

15365656 (查看PubMed

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摘要

目的:本研究的目的是阐明人肝微粒体中参与洛哌丁酰胺(LOP)向n -去甲基化LOP (DLOP)代谢的细胞色素P450 (P450)亚型。方法:采用三种已建立的方法，利用人肝微粒体和cdna表达的P450异构体识别负责LOP n去甲基化的P450异构体:(1)在一组人肝微粒体中，LOP n去甲基化活性与标记物P450活性的相关性，(2)P450选择性抑制剂抑制酶活性，(3)通过cdna表达的P450异构体测量DLOP的形成。通过应用相对活性因子(RAF)值估计P450亚型参与人肝微粒体中LOP n -去甲基化的相对贡献。结果:DLOP的形成速率表现为双相动力学，提示多种P450亚型参与其中。高亲和组分的Km和Vmax值分别为21.1 microM和122.3 pmol/min / mg蛋白质，低亲和组分的Km和Vmax值分别为83.9 microM和412.0 pmol/min / mg蛋白质。在检测的表达cdna的p450s中，CYP2B6、CYP2C8、CYP2D6和CYP3A4催化了LOP n的去甲基化。与槲皮素(一种CYP2C8抑制剂)和酮康唑(一种CYP3A4抑制剂)共孵育时，LOP n -去甲基化分别被显著抑制40%和90%，而其他化学抑制剂则表现出微弱或无显著抑制作用。DLOP的形成与cyp3a4催化咪达唑仑1-羟化反应高度相关(rs=0.829;P<0.01)， cyp2b6催化7-乙氧基-4-三氟甲基香豆素o去乙基化(rs=0.691;P<0.05)、cyp2c8催化的紫杉醇6 α -羟化反应(rs=0.797; P<0.05). CONCLUSION: CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, and CYP3A4 catalyze LOP N-demethylation in human liver microsomes, and among them, CYP2C8 and CYP3A4 may play a crucial role in LOP metabolism at the therapeutic concentrations of LOP. Coadministration of these P450 inhibitors may cause drug interactions with LOP. However, the clinical significance of potential interaction of LOP metabolism by CYP2C8 and CYP3A4 inhibitors should be studied further.

引用本文的药库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
洛派丁胺	细胞色素P450 2B6	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
洛派丁胺	细胞色素P450 2C8	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
洛派丁胺	细胞色素P450 2D6	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
洛派丁胺	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节