人肝脏CYP2C19和CYP2C9在微粒体甲苯丁胺、s -甲苯妥英和奥美拉唑羟基化中的作用

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Lasker JM, Wester MR, Aramsombatdee E, Raucy JL

人肝脏CYP2C19和CYP2C9在微粒体甲苯丁胺、s -甲苯妥英和奥美拉唑羟基化中的作用

生物化学学报。1998;353(1):16-28。

PubMed ID

9578596 (PubMed视图

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摘要

涉及CYP2C酶的药物代谢多态性个体表现出重要治疗药物氧化不足，包括s -甲苯妥英、奥美拉唑、华法林、甲苯丁胺和非甾体抗炎药。虽然在酵母或大肠杆菌中表达的重组CYP2C19和CYP2C9蛋白已被证明可以氧化这些药物，但从人肝脏中分离的相应天然p450蛋白的氧化能力尚不明确。为此，我们使用常规色谱技术从人肝脏样品中纯化了CYP2C19、CYP2C9和CYP2C8，并检测了它们氧化s -甲苯妥英、奥美拉唑和甲苯丁胺的能力。重组后，CYP2C19对s -甲苯妥英和奥美拉唑的代谢率分别是完整肝微粒体的11倍和8倍，而CYP2C9和CYP2C8对这些底物都没有表现出明显的代谢活性。CYP2C19也被证明是甲苯磺丁酰胺代谢的有效催化剂，其周转率与CYP2C9制剂相似(2.0-6.4 vs 2.4-4.3 nmol形成的羟基甲苯磺丁酰胺/min/nmol P450)。cyp2c19介导的甲苯丁酰胺羟基化反应(Km = 650 microM, Vmax = 3.71 min-1)的动力学参数与cyp2c9催化的反应(Km = 178 ~ 407 microM, Vmax = 2.95 ~ 7.08 min-1)的动力学参数有些相似。CYP2C19多克隆抗体显著降低人肝微粒体s -甲苯妥英4′-羟基化(抑制率98%)和奥美拉唑5-羟基化(抑制率85%)。CYP2C19抗体也能有效抑制微粒体甲苯丁酰胺羟基化(>90%)，这与CYP2C9抗体的抑制作用(>85%)相似。此外，免疫反应性CYP2C19含量与s -甲苯托因4′-羟化酶活性之间存在极好的相关性(r = 0.912;P < 0。 001), and omeprazole 5-hydroxylase activity (r = 0.906; P < 0.001) in liver samples from 13-17 different subjects. A significant relationship was likewise observed between microsomal tolbutamide hydroxylation and CYP2C9 content (r = 0.664; P < 0.02) but not with CYP2C19 content (r = 0.393; P = 0.184). Finally, immunoquantitation revealed that in these human liver samples, expression of CYP2C9 (88. 5 +/- 36 nmol/mg) was 5-fold higher than that of CYP2C19 (17.8 +/- 14 nmol/mg) and nearly 8-fold higher than that of CYP2C8 (11.5 +/- 12 nmol/mg). Our results, like those obtained with recombinant CYP2C enzymes, indicate that CYP2C19 is a primary determinant of S-mephenytoin 4'-hydroxylation and low-Km omeprazole 5-hydroxylation in human liver. Despite its tolbutamide hydroxylase activity, the low levels of hepatic CYP2C19 expression (relative to CYP2C9) may preclude an important role for this enzyme in hepatic tolbutamide metabolism and any polymorphisms thereof.

引用这篇文章的药物银行数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
奥美拉唑	细胞色素P450 2C9	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
甲苯磺丁脲	细胞色素P450 2C19	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
甲苯磺丁脲	细胞色素P450 2C9	蛋白质	人类	未知的	底物	细节