识别人类细胞色素P450的同功酶负责体外非那雄胺的氧化代谢。

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米勒院长Huskey西南,RR, Rasmusson GH,赵SH

识别人类细胞色素P450的同功酶负责体外非那雄胺的氧化代谢。

药物金属底座Dispos。1995年10月23日(10):1126 - 35。

PubMed ID

8654202 (在PubMed

]

文摘

非那雄胺,处方药物治疗良性前列腺肥大和减轻症状的减轻与良性前列腺肥大和良性前列腺肥大的症状已被证明是在大鼠肝微粒体代谢在-丁基羟基化(omega-OH非那雄胺),其次是进一步氧化相应的酸(omega-oic酸非那雄胺),与omega-aldehyde非那雄胺作为中间体。在这项研究中,我们确定了具体的人类细胞色素P450 (CYP)同工酶(s)的体外代谢参与[14 c]非那雄胺使用CYP isozyme-selective抑制剂和微粒体包含具体的重组体人CYP同功酶(人类AHH-1 TK + /肽表达)。每三个步骤的氧化途径分别进行了连续使用[14 c]非那雄胺及其代谢物(omega-OH非那雄胺和omega-aldehyde非那雄胺)为基质,和人类肝脏微粒体或表达重组CYP同功酶作为酶来源。孕二烯酮的机理抑制剂CYP3A同功酶,显示浓度抑制[14 c]非那雄胺的氧化代谢。此外,各自omega-OH非那雄胺和omega-oic酸非那雄胺代谢物生成包含重组CYP3A4只有微粒体,而不是其他同功酶(CYP1A1、CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6、和CYP2E1)。类似的氧化结果omega-OH非那雄胺,omega-aldehyde非那雄胺,这表明人类CYP3A同功酶参与的氧化omega-OH非那雄胺。当omega-aldehyde非那雄胺是孵化与人类肝微粒体的一个NADPH再生系统,omega-oic酸非那雄胺和omega-OH非那雄胺被检测到,这表明氧化和还原反应是同时发生的,他们NADPH -或NADP-dependent。抑制剂CYP3A的同功酶抑制氧化omega-aldehyde非那雄胺浓度的方式;增加减少也观察到,可能抑制竞争造成的氧化反应。其他选择性CYP抑制剂CYP1A1/2 (alpha-naphthoflavone) CYP2C8-10 (sulfaphenazole), CYP2D6(奎尼丁)和CYP2E1 (diallylsulfone)显示轻微或没有对两种反应的影响。 Consistent with these results, only microsomes containing human recombinant CYP3A4 catalyzed the oxidation of omega-aldehyde finasteride to omega-oic acid finasteride. These results indicate that the oxidation of omega-aldehyde finasteride was NADPH-dependent and was mediated at least in part by CYP3A4. In addition, NAD-dependent enzymes in cytosolic, microsomal, and mitochondrial fractions were capable of oxidizing omega-aldehyde finasteride to omega-oic acid finasteride. Other cellular fractions, particularly mitochondria, were shown to convert finasteride to omega-oic acid finasteride in a similar fashion.

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