系统失活细胞色素P450 3 a4的拉帕替尼。

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腾WC,哦JW,新的LS,医学博士Wahlin纳尔逊SD,何鸿燊港元,成龙EC

系统失活细胞色素P450 3 a4的拉帕替尼。

摩尔杂志。2010年10月,78 (4):693 - 703。doi: 10.1124 / mol.110.065839。Epub 2010年7月12日。

PubMed ID

20624855 (在PubMed

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文摘

死亡源于肝毒性与临床使用的拉帕替尼(Tykerb),口服双重酪氨酸激酶抑制剂(ErbB-1和ErbB-2)用于治疗转移性乳腺癌,已报告。我们调查了抑制CYP3A4的拉帕替尼作为一个特殊的毒性的可能原因。抑制CYP3A4的时间、浓度,和NADPH-dependent k(非活性的)= 0.0202分钟(1)和k (i) = 1.709妈妈。分区比例大约是50.9。添加谷胱甘肽并不影响失活。拉帕替尼睾酮保护CYP3A4的失活。俗特征峰与metabolite-intermediate复杂没有观察到的拉帕替尼在扫描光谱差异。然而,减少一氧化碳(CO)不同光谱揭示了43%损失的幽灵似地探测CYP3A4-CO复杂的拉帕替尼的存在。孵化的拉帕替尼或脱烷烃代谢物与人类肝脏微粒体谷胱甘肽的存在导致活性代谢物(RM)谷胱甘肽的形成加合物来源于O-dealkylated拉帕替尼的代谢物。此外,coincubation拉帕替尼与酮康唑抑制RM-GSH加合物的形成。 In conclusion, we demonstrated for the first time that lapatinib is a mechanism-based inactivator of CYP3A4, most likely via the formation and further oxidation of its O-dealkylated metabolite to a quinoneimine that covalently modifies the CYP3A4 apoprotein and/or heme moiety.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
拉帕替尼	细胞色素P450 2 c8	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
拉帕替尼	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节